骨质疏松性骨折与再骨折风险评估的研究进展

作者：朱佩佩、曹玉霖、刘勇、陈朦村、童伟、田洪涛
来源：中华创伤骨科杂志, 2019,21(11)

骨质疏松是一种影响范围广，致残率高导致社会经济负担加重的疾病，以骨量减少、骨组织显微结构退行性改变、骨脆性增加为特点，好发于绝经后女性及老年男性，其中绝经后女性骨质疏松发生率最高^[1]。WHO定义骨质疏松为骨矿物质密度值（bone mineral density，BMD）与同种族、同性别年轻成人正常值相差小于2.5个标准差（T评分<－2.5）^[2]。据我国最新的骨质疏松症流行病学结果显示，我国40~49岁人群患病率为3.2%,其中男性2.2%,女性4.3%；50岁以上人群的骨质疏松患病率为19.2%,其中男性6.0%,女性32.1%；而65岁以上人群骨质疏松的患病率为32.0%,其中男性10.7%,而女性为51.6%^[3]。随着人口老龄化的不断进展，骨质疏松发病率将持续上升。且我国许多骨质疏松症及其相关骨折在很大程度上仍未得到充分诊断，从而导致未及时接受治疗以及治疗不足^[4]。因此，预防骨质疏松及准确地评估骨质疏松后发生骨折和再骨折的高危风险成为了防治骨质疏松的重中之重。近年来的研究从影像学特征、临床表现、实验室指标三个方面不断去探究如何提高骨质疏松骨折和再骨折风险评估的敏感性和特异性。

影像学特征

在影像学水平，双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）能够通过测量L_1-4、股骨颈、股骨干处的BMD，并将这一值与成年人群平均值对比，来判断是否诊断为骨质疏松，其被认为是诊断骨质疏松的'金标准' 。WHO诊断标准将BMD<－1个标准差的诊断为骨量减少，BMD<－2.5个标准差的诊断为骨质疏松。普遍观念认为，DXA测得BMD越低，发生骨质疏松后骨折风险越高。然而，部分研究发现，广泛运用的DXA测得的BMD并不能准确预测骨质疏松后骨折的发生率，骨量减少的患者往往被低估发生骨质疏松后骨折的风险^[5]。这可能是由于DXA测得BMD会受组织钙化、硬化等影响，从而使得测量值无法准确反映出骨质疏松的真实水平。近年来，人们寻求更精确的骨密度、骨微观结构测量方法，骨小梁评分是一种是根据腰椎前后位DXA扫描，从二维结构测量骨小梁方法，它与DXA测得的BMD相比，略微提高了对髋部骨折风险的预测效能，但不能提高对椎体或主要骨质疏松性骨折的评估效率。CT可用于评估皮质骨和骨小梁骨的中心部位，但分辨率不足以提供有关骨微结构的信息。随着高分辨率周边定量CT(high-resolution peripheral quantitative CT, HR-pQCT)的出现，可以直接测量骨皮质与骨小梁的骨密度和显微结构，研究表明，HR-pQCT可以分辨出DXA测得BMD不低的患者骨微观结构受损，使得其预测骨质疏松后骨折更为准确。然而，由于测量仪器实际分布不广、使用费用较高等原因，HR-pQCT并没有得到推广和普遍应用^[6]。

临床表现

近年来，已有临床研究通过横断面研究、队列研究等方法探究与骨质疏松后骨折相关的独立临床危险因素^[2,7,8]。研究表明，患者年龄、BMI、既往骨折史和绝经年龄等因素与骨质疏松后骨折相关。目前，通过整合这些临床危险因素，临床上存在多种不同的骨质疏松后骨折风险因子的评估工具，例如在亚洲广泛应用的骨质疏松自评工具(the osteoporosis self-assessment tool，OST)、在加拿大应用较多的骨质疏松风险评估工具(the osteoporosis risk assessment instrument，ORAI)、在美国应用的骨质疏松简单评估计算(the simple calculated osteoporosis risk estimation，SCORE)^[9]以及WHO骨折风险因子评估工具（WHO fracture risk assessment tool, FRAX）。在众多评估量表中，又以FRAX的应用最为常见。FRAX可以通过患者病史和一些临床相关危险因素评估患者10年内的骨质疏松骨折概率。已有文献验证了FRAX的敏感性，相较于单独的将BMD作为预测指标，FRAX能更好地预测骨质疏松骨折^[2,10,11,12]。然而，FRAX仍然存在一定缺陷，低估了一些其他的临床危险因素。在FRAX中继发性骨质疏松症的疾病里，涵盖了Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）、成年成骨不全症、未治疗的长期甲状腺机能亢进、性腺机能减退或过早绝经（年龄<45岁）、慢性营养不良或吸收不良及慢性肝病。但Ⅱ型糖尿病、多发性硬化等疾病在去除了FRAX中其他危险因素协变量的影响后也对预测骨质疏松后骨折有明显意义，将这些疾病以继发性骨质疏松算入FRAX，可以更准确地预测骨质疏松后骨折^[10,11]。

骨质疏松后骨折常好发于椎体、桡骨远端、肱骨近端和髋部。椎体骨折是骨质疏松最常见的并发症，且部分椎体骨折无明显症状、X线也难以发现，从而导致其诊断和治疗不及时，进而生活质量下降，甚至影响患者生存率^[13]。椎体骨折除了与BMD及常见骨折危险因素相关之外，还与腰痛部位密切相关，如侧腰痛常可以预测椎体骨折的风险^[7]。当背部和脚后跟靠墙站立时，后枕骨和墙壁之间的水平距离（Wall-occiput distance）、肋骨-骨盆距离以及患者身高也可以预测骨质疏松后椎体骨折风险^[14]。髋部骨折则好发于跌倒后，因此可预测跌倒的因素均可预测骨质疏松后髋部骨折，如姿势摇摆、跌倒史、股四头肌无力、帕金森病等^[15,16]。

对于已经发生了骨质疏松性椎体压缩性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）的患者，临床中常见的有3种方法进行治疗，椎体成形术(vertebroplasty, VP)、椎体后突成形术(kyphoplasty, KP)及保守治疗。已有临床研究探讨了这3种治疗方式的优、缺点^[17]。研究认为，手术治疗短期可以减轻患者疼痛，但患者的远期预后与选择保守治疗的患者并无显著差异^[18]。有部分学者认为，骨质疏松后骨折的手术治疗是导致再骨折的风险之一，手术会导致病椎的相邻椎体易于骨折^[13]，但也有研究表明，手术并不是造成再骨折的原因^[19]。

实验室指标

在分子水平上，研究表明，骨转换标志物（bone turnover markers，BTM）可以提高骨质疏松后骨折风险评估的敏感性和准确度^{[20,21,22,23]}。骨转换标志物是一些在骨骼重建过程中，存在于血液和尿液中的产物，可用于评价骨吸收和骨形成来反映骨代谢的动态平衡情况，而且其水平的改变显著早于骨密度的变化。常用的有血清的三种骨形成标志物：骨钙素（osteocalcin，OC）、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BLAP）、Ⅰ型前胶原的N末端前肽（N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP）和尿液的4种骨吸收标志物：N-端肽（N-telopeptides，NTX）、游离吡啶啉（free pyridinolines，Pyr)、游离脱氧吡啶啉（free deoxypyridinoline，Dpyr)和C-端肽（C-telopeptides，CTX)。研究表明，PINP、OC、NTX、CTX、Pyr、Dpyr与老年女性的全髋骨丢失相关，然而，这些标志物对个体整体骨丢失的预测作用仍然有限^[24]。其他研究则表明，BLAP结合低BMD和其他临床骨折危险因素可以使骨质疏松后骨折和再骨折的风险评估敏感性增加^[21,25]。

在激素层面，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）被报道与骨质疏松后骨折风险相关。动物实验表明，5-HT是骨形成的抑制剂，成骨细胞中5-HT信号转导的抑制显著增强了新骨形成^[26]。后续的前瞻性研究进一步证明了高5-HT可预测髋部骨折以及非椎体骨质疏松性骨折^[27]。

在基因层面，微小RNA是一种小的非编码RNA分子(长度通常为19~24个核苷酸)，在RNA沉默和转录后调控(抑制)基因表达方面发挥了重要作用^[28]，并被广泛应用于癌症治疗及促进骨折愈合等方面。在骨折愈合方面，miRNA被证明可介导骨内稳态，并参与成骨细胞生成和破骨细胞的生成调节，为应用miRNA作为骨质疏松骨折的风险评估指标提供了理论依据。部分研究表明，miRNA可用来预测骨质疏松后骨折^[29,30]。然而，近期的一篇前瞻性研究表明，一些已经证明在骨质疏松、骨折、骨转换方面起作用的miRNA虽然与预测骨质疏松骨折相关，但是相关性在去除年龄的协变量影响后不再明显^[31]。然而，这一研究只挑选了32个与骨质疏松、骨折、骨转换相关的miRNA，验证其与预测骨折的效应，得出了阴性结果，但仍可能存在可预测骨质疏松后骨折风险的miRNA目前没有被发现。

总结

骨质疏松发病率随着人口老龄化不断增加，导致个人、社会、国家负担加重，是一个需要不断完善其防治过程的一个重要疾病。其中，骨质疏松后骨折和再骨折的风险评估是其中重要的一环，可以通过骨质疏松骨折和再骨折风险评估来提高日常活动警惕，并为明确骨折后治疗方案提供一定的依据。影像学上从DXA、骨小梁评分、CT到HR-pQCT，不断完善了骨质疏松后骨折与再骨折的风险评估的敏感性和特异性，但HR-pQCT还有待推广；临床表现上，随着FRAX的出现，可通过整合临床危险因素和BMD来预测10年内骨质疏松后骨折，提高了骨质疏松后骨折风险评估的敏感性和特异性，但仍需要完善地区特异性和一些疾病如Ⅱ型糖尿病、多发性硬化、帕金森病等对风险评估的影响；实验室指标上，骨转换标记物、5-HT、miRNA都对骨质疏松后骨折有一定的预测作用，可以提高预测的敏感性，但特异性有所下降。因此，骨质疏松后骨折和再骨折的风险评估需要从影像学特征、临床表现和实验室指标3方面继续提高其敏感性及特异性。

展望

骨质疏松后骨折和再骨折的风险评估在影像学特征上可以通过HR-pQCT的推广或DXA的分辨率提高等方式提高风险评估的敏感性；在临床表现上，FRAX的地区特异性及一些未考虑的重要临床危险因素及疾病还需要不断完善；在实验室指标上，有待新的、能准确预测骨质疏松后骨折和再骨折的实验室指标的出现。在未来的骨质疏松后骨折和再骨折的风险评估中，最佳模式应该是依托于改进后的FRAX、HR-pQCT以及相关实验室指标，综合考量多种评估指标，这样才能准确地预测骨质疏松后骨折和再骨折的风险，从而为临床预防和治疗提供理论支持，有效减少其带来的危害。

参考文献：略