2015年5月18日，这位在科研圈扎根了二十多年，并取得公认突出成绩的女科学家将过往“归零”，正式踏入产业界，创办了致力于开发新一代溶瘤病毒疗法的公司——亦诺微（Immvira）。
从“溶瘤病毒疗法，如果我们做不成，谁还能做成？”这句豪言壮语出发，周国瑛已带领亦诺微走过了至关重要的第一个“五年”，且交出了漂亮的成绩单。
5月29日，亦诺微的T3011成为首个由中国团队研发并在美国获得IND许可的溶瘤病毒产品；同时T3011也是全球首个在中国、美国、澳大利亚三地同期开展临床试验的溶瘤病毒疗法。此外，成立短短5年，亦诺微已建立了覆盖所有癌种的5条产品线，其中包括业界公认的不可能完成的任务——溶瘤病毒静脉注射产品。
6月15日，研发连连取得突破的亦诺微又宣布完成5800万美元（4亿人民币）的B轮融资，再次彰显了其在溶瘤病毒领域位于全球第一梯队的实力。
周国瑛说：“很多人都认为，50岁之后，便是开始享受人生的阶段，但是我不想停下来。亦诺微刚满5岁，溶瘤病毒疗法也还在发展初期，有非常诱人的未来等待我去探索。我希望能够倾尽我对溶瘤病毒疗法的热情，让从亦诺微走出去的创新产品能够成为癌症患者一种非常有希望的治疗选择，在人类抗癌史上留下珍贵的痕迹。”
初见周国瑛博士，短短几句话的聊天，就已经打破了我从她照片中得出的“恬淡、书卷气”的性格判断。
热情，有活力，在她身上展现地淋漓尽致。
她说：“我是一个爱给自己找‘难题’的人，忙碌是我最最最喜欢的人生状态。”
的确如周国瑛所说，她很喜欢给自己“找难题”。1998年，提早两年被破格评定为中国科学院上海生物化学研究所副教授并享受国务院特殊津贴的周国瑛做了一个改变其人生轨迹的重大决定——前往美国芝加哥大学微生物学系做博士后研究，师从疱疹病毒之父Bernard Roizman教授。
也就是在Roizman教授课题组，周国瑛首次接触到了溶瘤病毒相关的科研项目。在2000年至2005年期间，她完成了几项意义重大的发明，在国际上首次证明了单纯疱疹病毒（HSV）可以人为改变病毒进入宿主细胞的途径，系列发现被誉为HSV靶向肿瘤治疗相关研究的奠基石。
不过，周国瑛彼时并没有想过溶瘤病毒可以走出实验室，走出-80℃冰箱，转化为临床上可挽救患者生病的抗癌疗法。“围绕病毒做研究，我一直很确定，但是对大多数这个领域的科学家来说，我们可能最容易想到的是做‘抗病毒’，而不是‘溶瘤病毒’。因此，在首个溶瘤病毒项目结束后我又做了几年病毒基础理论研究。”她回忆道。2009年，因美国疱疹病毒届的十来位顶级科学家决定创办一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司，周国瑛再次回到溶瘤病毒领域。由于溶瘤疱疹病毒靶向治疗的知识产权属于周国瑛，因此她也成为了这家公司的一员。遗憾的是，因融资困难，公司一直没有真正运营起来，最终将与靶向溶瘤疱疹病毒不相关的专利卖给了安进公司，而与靶向溶瘤疱疹病毒相关的专利“回到”了芝加哥大学。虽然公司以“失败”告终，但这一次，周国瑛看到了溶瘤病毒可成药的潜力，随之萌发了“创办自己的公司，专注溶瘤病毒疗法研发”的念头。“既然在美国没做成，要不就回中国试试。”周国瑛用这样一句话简单地解释了2015年5月决心在国内创办亦诺微的机缘。而就在公司成立5个月后，溶瘤病毒治疗领域取得了历史性的进展：美国FDA批准了首个溶瘤病病毒疗法——安进公司的T-Vec（talimogene laherparepvec）上市，用于治疗黑色素瘤。而这款基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤病毒的骨架就是Roizman教授团队的科学原创。T-Vec的获批为亦诺微等聚焦溶瘤病毒疗法开发的公司带来了极大的鼓舞。得益于20多年的病毒学研究经验以及多项专有的溶瘤单纯性疱疹病毒(oHSV)技术，周国瑛带领团队很快研发出了属于亦诺微的专利产品，全新一代的疱疹溶瘤病毒——T3011。该在研溶瘤病毒产品目前正在中、美、澳三国同期开展临床试验。对于为何选择单纯疱疹病毒1型（HSV-1）进行溶瘤病毒疗法的研发，周国瑛给出了非常详尽的解释。她说：“目前能够被开发为溶瘤病毒的病毒大概有十几种。不管是DNA病毒还是RNA病毒，其野生型病毒本身的安全性是第一需要考虑的因素。其次，是否能够很容易拿到病毒的基因组序列也是一个重要考量维度。对于单链RNA病毒来说，由于它们的基因组很小，只有十几kb，因此可以很快地完成测序，比较容易知道如何去改造它们使之能成为溶瘤病毒；但这类病毒有两个弱点：一是在传代的过程中，自发性突变的几率非常高；二是，由于它的基因组本身太小，因此很难再携带其它外源基因。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是一种DNA病毒，其好处有两点：第一，野生型病毒本身毒性就不强，流行病学调查显示，美国成年人群感染HSV-1的比例为大于80%。虽然是终身潜伏，但大部分情况下病毒发作的后果也仅是在嘴唇上长出疱疹，这样的病毒本身就比较安全，已上市的T-Vec就是一个非常好的例证；其次，由于HSV-1的基因组有150 kb，因此，可供改造的空间非常大，具有较强的携带外源基因的能力。不过，用HSV-1开发溶瘤病毒也有挑战，即因基因组太大，且含有40%以上的G+C，因此测序非常困难，这对于生产是一道难关，因为为了确定基因改造是否与预期一致，溶瘤病毒产品需要经过测序的验证。”被问及亦诺微基于HSV-1开发的T3011有何优势，周国瑛总结了以下四点：第一，骨架优势。T3011的骨架与T-Vec完全不同。其中，T-Vec是去掉了HSV-1基因组中两个编码ICP34.5的基因RL1，这一改造的好处是病毒会变得更加温和，毒力降低，对正常细胞来说很安全，但缺点是，复制能力过低。在HSV-1基因组中，大多数基因都是单拷贝的，但有少数几个基因是双拷贝。T3011的病毒骨架，除了删除HSV-1基因组中1个拷贝的编码ICP34.5的基因，还删除了编码病毒相关其它关键蛋白（如ICP0、ICP4）的基因的1个拷贝，此外，还去掉了其中一个DNA复制位点。这样的改造使得T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于还留着了1个拷贝的编码ICP34.5的基因，因此T3011的复制能力要强于T-Vec，此外由于删除了15 kb左右的序列，因此在病毒改造方面也具有优势。第二，改造优势。T3011同时携带PD-1抗体和白介素-12（IL-12）的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，可利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL-12。这种设计巧妙地将：1）溶瘤病毒将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的特点；2）IL-12自身激发免疫作用的同时又可刺激PD-1抗体的作用；3）PD-1抗体本身的免疫治疗作用融为一体。第三，安全优势。由于T0311是瘤内注射，因此极大减少了PD-1抗体和IL-12通过静脉注射对正常组织器官产生的副作用，将疗效和毒性作用都集中在了瘤内。第四，成本优势。与目前在研的溶瘤病毒联合PD-1/PD-L1抗体这种两药联合治疗相比，T0311还具有生产成本方面的优势。除了已快步迈进临床试验的T3011，亦诺微还在进行多种其它溶瘤病毒产品的开发，覆盖全部癌种，5条产品线齐头并进。其中，Product line-01聚焦瘤内注射的T3011针对多种实体瘤的单药和联合治疗的开发，而Product line-02则挑战了领域内公认的难题——静脉注射（系统注射）溶瘤病毒疗法。“溶瘤病毒静脉注射之所以难，主要有两大障碍。第一，剂量难控制，剂量太高无法保证安全性，可能会出现细胞因子风暴；剂量太低，不能保证抗肿瘤效果。第二，以单纯疱疹病毒1型（HSV-1）为例，由于很多人血清中针对该病毒的抗体是阳性，因此，系统注射后，病毒会被免疫系统清除。”周国瑛解释道。然而由于一些肿瘤（如转移性肿瘤或通过瘤内注射无法触及的肿瘤）无法通过瘤内给药被清除，因此，实现溶瘤病毒的静脉注射是周国瑛团队一直没有放弃的目标。目前，他们已成功开发出系统注射版的T3011，用于治疗肺癌与肝癌。适应证之所以选择这两个癌种，是因为动物研究显示，这个版本的T3011一个很明显的特征是，静脉注射后，最容易到达的位置就是肺和肝。此外，肺癌和肝癌本身也不太适合瘤内注射，以肺部为例，就像新冠病毒最伤肺一样，溶瘤病毒也可能会对肺带来致命的危害。据透露，系统注射版的T3011预计今年年底临床前研究全部完成。Product line-03主要是针对恶性脑瘤的溶瘤病毒产品，如C5252。“脑瘤治疗是最未被满足的医疗需求之一。而溶瘤疱疹病毒是非常值得尝试的一种疗法，因为本身神经系统就是疱疹病毒‘最完美的家’。在人感染疱疹病毒后，病毒在神经系统中复制地最好，且会躲在三叉神经节后面潜伏。这也是为什么，溶瘤疱疹病毒最早开展的临床研究是针对脑瘤。”周国瑛如此解释他们布局这一管线的考虑。“需要指出的是，我们的C5252并没有使用T3011的骨架，我们进行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但还是同时表达了IL-12和PD-1。这款颅内注射产品预计明年年中申报IND。”她补充道。Product line-04则是针对对溶瘤病毒天然耐药的肿瘤。事实上，病毒在进入肿瘤细胞的前半个小时，机体的天然免疫就开始和它对抗了，在这个时候，就决定了病毒能不能在肿瘤细胞内复制。由于溶瘤病毒是被改造后变得温和的病毒，因此，当受到免疫系统攻击时（为了开始这种攻击，相关细胞中会有一些蛋白表达上调），很容易失去活性。周国瑛团队这一管线的产品的设计思路是，使溶瘤病毒一开始就携带可抑制免疫细胞激活相关蛋白的基因，同时，适当增加增强病毒复制的基因。Product line-05主打针对血液肿瘤的靶向溶瘤病毒产品，机制与CAR-T疗法类似。这类靶向溶瘤病毒被设计成只进入表面带有独特受体的特定癌细胞，而不会感染正常细胞。周国瑛表示，相关产品的开发正在稳步进行中。溶瘤病毒领域的发展最早可追溯到100多年以前，当时有医生在临床上观察到偶然的病毒感染使得肿瘤消失的现象。这使得人们开始猜想，是否病毒感染能够用来对抗癌症。之后，一些研究者和医生尝试使用野生病毒来治疗癌症，但由于野生病毒疗效短暂且不可避免的毒性作用，这种治疗策略很快被否定了。这类“以毒攻毒”的抗癌疗法再次引起科学界的关注是在上世纪90年代初。得益于分子病毒学的发展，有团队首次发现疱疹病毒经过重组改造可以作为治疗肿瘤的溶瘤病毒。此后的30年中，有大量的基因改造溶瘤病毒进入临床研究，但只有T-Vec突破重重关卡，获FDA批准上市。即便在T-Vec上市5年后，FDA批准的溶瘤病毒产品依然只有这1款。溶瘤病毒为什么没有像PD-1/PD-L1抗体一样爆发？阻碍溶瘤病毒领域快速发展的因素有哪些？周国瑛讲述了5点主要理由：1）用于开发溶瘤病毒产品的不同病毒，成药相关的因素差异很大，因此，不太容易从已上市的产品中快速吸收到很多经验；2）与抗体、小分子相比，溶瘤病毒的生产具有更大的挑战性；3）相比其它疗法，医生和患者对溶瘤病毒疗法的接受程度相对较低，这是早期阻碍溶瘤病毒发展的一个重要因素；4）大多数溶瘤病毒产品的保存需要-80℃冰箱，但是很多医院并没有配置这样的设备；5）开发溶瘤病毒疗法需要非常强的科学背景，最好是能在病毒领域有多年的积累，这样的人才本身并不多。不过，对于溶瘤病毒疗法未来的前景，周国瑛持乐观态度。她说，尽管从获批产品数量以及产品创新程度方面来讲，溶瘤病毒领域还处于发展初期，但目前全球排名前20的制药公司有70%都布局了溶瘤病毒疗法，代表这类疗法是非常值得探索的新型抗癌策略。此外，由于这类疗法多为瘤内注射，不会直接影响其它药物，因此，是联合治疗一个非常棒的“伙伴”。而联合治疗是未来癌症治疗的必然趋势。亦诺微目前也基于T3011进行了多种联合治疗的开发，包括联合化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。周国瑛透露，相关临床前研究已完成，如果I期单药治疗的安全性数据“表现好”，公司将立即申报各类联合治疗的临床试验。谈及对亦诺微未来3-5年的规划，周国瑛明确了三点：首先，让亦诺微成为溶瘤病毒领域，研发实力最扎实、布局最全面的公司，坚持在研发方面的持续投入，坚持针对不同种癌症的五条产品线的同步推进；其次，让亦诺微成为开发出价格可及的溶瘤病毒产品的公司，减轻T-Vec的定价给患者带来的支付压力；最后，让亦诺微成为一家可自己“造血”的上市公司，多一条途径获取资金，推动更多产品进入临床开发阶段，加速公司从“临床前”向“临床阶段”的升级。从科学家到企业家的这一步进化，周国瑛似乎比很多人都走得更快。短短5年，这位从零起步的“女超人”已经完全适应了她的新角色。“久居科研机构20多年，为了做好一名CEO，您做了哪些改变？”“褪去一些清高，是我的第一大转变。”周国瑛非常坦诚地回答了这一问题。从公司创立之初带着科学家的骄傲给投资者讲项目，到如今时刻心系如何为公司“找钱”，5年的时间里，周国瑛的身上新增了很多企业家的特质。也正是因为越来越懂得企业的运作，亦诺微在她的带领下，获得了大量投资机构的青睐，公司刚刚完成4亿人民币的B轮融资，由华盖资本领投，杏泽资本、同创伟业跟投，上一轮领投方高瓴创投继续加持。周国瑛认为，一批聚焦生物医药投资的机构汇集到亦诺微，这也是公司发展价值的一种重要体现。对于亦诺微过去5年的发展，有没有什么遗憾，周国瑛再次感慨，公司成立最初几年，自己在研发方面也太过“科学家”。一直沉迷于打磨项目，希望把它做到90-100分，然后再对外公布，一鸣惊人，吸引大公司的合作，但是“捂”项目的这段时间，其实错过了很多比较好的商业化的机会。这是比较大的遗憾。她透露，在接下来的几年，公司会加快项目授权方面的进度，除了国内，北美地区的BD已经启动。“您觉得新药研发像什么？”这是我很爱在采访最后提及的问题。周国瑛的答案非常新鲜——过山车。她说：“新药研发一直处于‘0’或‘100’，也就是‘成’与‘不成’的起起伏伏中。我们的T3011第一次给动物模型注射时，一针下去，瘤就没了。好到难以置信。然而，当我们在用第二个模型进行实验，抗肿瘤效果又没那么神奇了。事实上，整个新药研发过程都是如此，就像过山车。不过，好在这个过山车，总体趋势是向上的。研发中某个环节的‘0分’，并不代表项目完全失败了。当然，某个环节的‘100分’也并不代表项目已经成功了。这就提示做新药的人，在高处时，不要太过得意；在低处时，也不要太过沮丧。”整个采访结束后，我感慨到：“周教授，跟您交流这1个小时，感觉您好热血啊。”她说：“这就是我真实的样子啊。几年前，我的牙医问我，是不是现在就是周游世界、跳跳广场舞。这似乎是人们对50+女性最普遍的认识，但并不是我喜爱的生活状态。从科学家变成企业家，是我给自己全新的挑战。不断为了新的人生目标忙起来，是我最最最理想的状态。”
