陈根：AI制药，时候未到

文/陈根

人工智能（AI）发展至今，已成为社会生活和生产中一种非常真实的力量。这种力量将会，甚至已经，颠覆了世界上的几乎所有行为。随着机器人、智能手表、智能音箱、虚拟助理等科技产品的出现，人工智能技术的迅猛发展及其在医疗卫生领域的深度应用，将极大改变原有社会的面貌。

目前，人工智能在医疗卫生领域广泛应用正形成全球共识。可以说，人工智能以独特的方式捍卫着人类健康福祉。除了在诊疗手术、就医管理、医疗保险领域发挥作用，基于算法的人工智能近年来更是推动着疾病与药物研究的革新，并越来越体现其优势。

制药业作为一个古老悠久又对人类至关重要的行业，人工智能何以成为制药业未来趋势？在人工智能制药全面到来之前，制药业还将面临什么挑战？

AI制药，潜力无限

制药业是危险与迷人并存的行业。通常，一款药物的研发可以分为药物发现和临床研究两个阶段。

在药物发现阶段，需要科学家先建立疾病假说，发现靶点，设计化合物，再是展开临床前研究。而传统药企在药物研发过程中则必须进行大量模拟测试，研发周期长、成本高、成功率低。根据《自然》数据，一款新药的研发成本大约是26亿美元，耗时约10年，而成功率则不到十分之一。

其中，仅发现靶点、设计化合物环节，就障碍重重，包括苗头化合物筛选、先导化合物优化、候选化合物的确定、合成等，每一步都面临较高的淘汰率。

对于发现靶点来说，需要通过不断的实验筛选，从几百个分子中寻找有治疗效果的化学分子。此外，人类思维有一定趋同性，针对同一个靶点的新药，有时难免结构相近、甚至引发专利诉讼。最后，一种药物，可能需要对成千上万种化合物进行筛选。即便这样，也仅有几种能顺利进入最后的研发环节。

然而，通过人工智能技术却可以寻找疾病、基因和药物之间的深层次联系，以降低高昂的研发费用和失败率。基于疾病代谢数据、大规模基因组识别、蛋白组学、代谢组学，AI可以对候选化合物进行虚拟高通量筛选，寻找药物与疾病、疾病与基因的链接关系，提升药物开发效率，提高药物开发的成功率。

具体而言，科研人员可以使用人工智能的文本分析功能搜索并剖析海量文献、专利和临床结果，找出潜在的、被忽视的通路、蛋白、机制等与疾病的相关关系，进一步提出新的可供测试的假说，从而找到新机制和新靶点。渐冻人症（ALS）就是由特定基因引起的一类罕见病，而IBM Watson使用人工智能技术来检测数万个基因与ALS的关联性，成功发现了5个与ALS相关的基因，推进了人类对渐冻人症的研究进展（此前医学已发现了3个与ALS相关基因）。

在候选化合物方面，人工智能可以进行虚拟筛选，帮助科研人员高效找到活性较高的化合物，提高潜在药物的筛选速度和成功率。比如，美国Atomwise公司使用深度卷积神经网络AtomNet来支持基于结构的药物设计辅助药品研发，通过AI分析药物数据库模拟研发过程，预测潜在的候选药物，评估新药研发风险，预测药物效果。制药公司Astellas与NuMedii公司合作使用基于神经网络的算法寻找新的候选药物、预测疾病的生物标志物。

当药物研发经历药物发现阶段，成功进入临床研究阶段时，则进入了整个药物批准程序中最耗时且成本最高的阶段。临床试验分为多阶段进行，包括临床I期（安全性），临床II期（有效性），和临床III期（大规模的安全性和有效性）的测试。

传统的临床试验中，招募患者成本很高，信息不对称是需要解决的首要问题。CB Insights的一项调查显示，临床试验延后的最大原因来自人员招募环节，约有80%的试验无法按时找到理想的试药志愿者。

临床试验中的一大重要部分，在于严格遵守协议。简言之，如果志愿者未能遵守试验规则，那么必须将相关数据从集合当中删除。否则，一旦未能及时发现，这些包含错误用药背景的数据可能严重歪曲试验结果。此外，保证参与者在正确时间服用正确的药物，对于维护结果的准确性也同样重要。

但这些难点却可以在人工智能技术下被解决。比如，人工智能可以利用技术手段从患者医疗记录中提取有效信息，并与正在进行的临床研究进行匹配，从而很大程度上简化了招募过程。

对于实验的过程中存在的患者服药依从性无法监测等问题，人工智能技术可以实现对患者的持续性监测，比如利用传感器跟踪药物摄入情况、用图像和面部识别跟踪病人服药依从性。苹果公司就推出了开源框架ResearchKit和CareKit，不仅可以帮助临床试验招募患者，还可以帮助研究人员利用应用程序远程监控患者的健康状况、日常生活等。

AI制药，时候未到

既然人工智能已经展现出了在制药业领域的优势和潜力，为什么人工智能制药产业至今还未密集爆发？反而是人们对人工智能领域不断取得的突破屡见不鲜。对于“人工智能算法因发现了一种强效的新抗生素”之类的头版新闻并不再感到稀奇。

新冠肺炎疫情是对人工智能的一块试金石，在协助诊疗和管理上，人工智能的表现可圈可点。

然而，对于制药来说，尽管国内有阿里云与全球健康药物研发中心GHDDI合作开发人工智能药物研发和大数据平台，针对冠状病毒的历史药物研发进行数据挖掘与集成，国外有DeepMind使用其AlphaFold人工智能系统来预测和发布与新冠病毒相关的结构。就像人工智能掌握了古老的中国棋盘游戏围棋一样，人工智能在制药上显示了巨大希望。然后呢，并没有答案。

此外，尽管科技进步颠覆了移动通讯，个人电脑，互联网和基因测序等等领域，开发新药的成本却在稳步上升。人工智能制药为这个领域吸引了更多投资和更多人才。但随着炒作愈演愈烈，药物开发成本却一路走高。于是，一直以来，看起来很有希望的人工智能技术突破，却并没有带来研发水平的显著提高。

人工智能制药似乎依旧不堪大用。究其根本，还在于当今的人工智能存在的固有局限性。对于目前的人工智能来说，其主要还是通过在数据中寻找模式来学习的。通常，输入的数据越多，人工智能就越智能。

总部位于旧金山的OpenAI发布的GPT-3算法，只需几个词的提示就可以写出任何主题的连贯段落。值得一提的是，第一版GPT于2018年发布，包含1.17亿个参数。2019年发布的GPT-2包含15亿个参数。相比之下，GPT-3拥有1750亿个参数，比其前身多100倍，比之前最大的同类NLP模型要多10倍。于是，该算法通过分析近5千亿个单词实现了智能。然而这些数据也限制了GPT-3。

要实现超自然的性能，一般来说，必须输入模拟特定行为的高质量数据对系统进行训练。这在围棋等游戏中容易实现，每一步都有明确的参数，但在不太可预测的现实生活场景中则要困难得多。这也使得人工智能在应用到现实场景的过程中，经常会遇到困难。

疫情期间，在法国、美国等地，人工智能之所以也未能支持政府建立有效的接触者追踪系统的努力，很大一部分原因就是缺少必要的“原料”。在英国，由于缺乏系统的数据采集来追踪和溯源新冠病例，短期内几乎不可能使用人工智能技术实施接触者追踪干预。

当然，即便人工智能可以创造出人类急需的药品，改善健康，治疗疾病。但无论是生成强化学习等方法的结合，还是量子计算的迷人前景，都需要生物学、化学以及更多学科的支持。只有保证科学的供给，才能更好地产出科学。

生活水平提升引起的人口结构变化和疫苗、抗生素等医学技术的出现加快了人类疾病谱变迁的速度，慢性病取代传染病成为人类主要的疾病负担。目前的医疗卫生体系是人类在对抗传染病和急性病过程中形成的。医学理念、临床干预方式难以应对慢性病的挑战，逐渐表现出效率低下，医疗保健成本高速增长等特征，日趋不堪重负。

人工智能技术的巨大突破，融合了深度学习算法、数据建模、大规模GPU并行化平台等技术构成的深度神经网络，能模拟人脑的工作机制。国家可以在提升早期检测准确度、加强诊断和风险控制、降低治疗费用、辅助病人自我健康管理、提升治疗效果等方面给予医疗工作者充分支持。

在制药行业从识别生物靶点，设计新分子，到提供个性化治疗和预测临床试验结果方面，人工智能制药更是具有巨大潜力。目前，人工智能制药或许依然会输给传统的生物学和化学，但这并不意味着它还没有准备好进入黄金期。未来，随着医疗大数据的形成与完善，患者检查、诊断、治疗全过程的数字化之后，AI就能通过自动学习来研发药物。可以预见，不久的将来，随着AI制药黄金期的到来，也将给制药这一历史悠久且至关重要的行业带来前所未有的变革。