基于纳米药物的肿瘤治疗方法在各种恶性肿瘤中得到了广泛的研究，目前已有多种纳米药物应用于临床或进入临床试验中，如聚乙二醇脂质体阿霉素（Doxil）、纳米白蛋白结合紫杉醇（Abraxane）、柔红霉素脂质体（DaunoXome）等，这些药物多数还在试验中。治疗效果不理想是这些药物的主要制约因素，也是肿瘤微环境中一些潜在的不可逾越的障碍。例如，网状内皮系统（RES）的吞噬作用和补体系统的激活显著缩短了纳米药物在血管中的循环时间。肿瘤组织中异常的血管结构、致密的细胞外基质和间质液体的高压力导致纳米药物大部分分布在肿瘤血管周围，阻碍了它们在肿瘤深层实质中的积聚和渗透。此外，高水平的GSH和ROS水平以及高表达P-糖蛋白的肿瘤干细胞的存在降低了纳米药物的细胞内化和治疗效果。因此，开发能够突破这些障碍的更有效的纳米药物迫在眉睫。在过去的几十年里，研究人员开发出了很多具有不同物理性质和独特生物学效应的纳米药物。在之前研究的基础上，为了更好地了解纳米药物在体内的命运，最终指导纳米药物的合理设计和有效治疗，作者提出了“五特征”原理，总结了纳米药物系统给药的五个必要步骤，包括：长循环给药、肿瘤靶向性蓄积、肿瘤深穿透、有效的细胞内化和药物释放。系统给药时，血管内的长循环能力是纳米药物的必要条件。一些策略，如亲水/疏水逆转、表面电荷逆转、避免RES吞噬和蛋白质调理吞噬，都可以有助于延长循环时间。然后，通过EPR效应或主动肿瘤靶向，更多的纳米药物在肿瘤组织中积累。然而，药物大多在肿瘤血管周围扩散，导致抗肿瘤作用不足。重建肿瘤微环境（肿瘤血管正常化、降低间质性高血压或细胞外基质降解等）、缩小纳米药物体积、多米诺样的细胞间传递等，是促进纳米药物深入肿瘤的有效方法。然后，亲水/疏水逆转、表面电荷逆转、尺寸适应、受体介导的内吞等策略有利于纳米药物的细胞内化。最后，根据肿瘤细胞内高水平GSH和ROS、pH值和特异性酶的不同，需要设计肿瘤细胞内药物释放的微环境响应模型。同时，还需要开发了温度敏感的药物控释技术。这五大特征原理综述了纳米药物在体内的全过程和障碍。然而，对于一种纳米药物来说，要同时适应这五种特性是极其困难的。近年来，基于细胞外囊泡（EVs）的纳米药物受到了广泛的关注。EVs是由大多数真核细胞和原核细胞释放的具有纳米到微米大小的膜泡。根据其细胞内来源，EVs可分为外泌体（exosomes，30-150nm）、微泡（MPs，80-1000nm）和凋亡小体（数微米）。在该综述里，研究人员重点讨论基于外泌体和MP的纳米药物，因为基于凋亡小体的药物传递系统很少被报道。外泌体和MP由于具有良好的稳定性、生物相容性、较低的免疫原性和来源于其母细胞的独特的表面蛋白表达，已经被用作有效的肿瘤靶向载体。最近，有研究人员开发出软肿瘤再填充细胞（TRC）衍生的MPs（3D-MPs）。与来源于肿瘤细胞的装载DOX的硬MPs（DOX@2D-MPs）相比，装载DOX的3D软MPs（DOX@3D-MPs）具有良好的肿瘤蓄积、深肿瘤浸润、肿瘤干细胞内化和细胞毒性。有研究人员还制备了大量的红细胞衍生EVs（RBCEVs），用于RNA药物的传递，包括反义寡核苷酸、Cas9 mRNA和向导RNA。在人细胞和异种移植小鼠模型中，用RBCEVs进行RNA药物递送显示出高度的microRNA抑制和CRISPR-Cas9基因组编辑，并没有明显的细胞毒性。目前，越来越多的基于EVs的纳米药物已经证明了“五特征”理论在肿瘤靶向纳米药物合理设计中的进展。本综述便是从这五个特点出发，综述肿瘤靶向EVs的研究进展，尽管基于EVs的纳米药物尚处于起步阶段，但可以预期，它们在癌症治疗方面显示出良好的前景。
参考文献：Yong T, Wang D, Li X, Yan Y, Hu J, Gan L, Yang X. Extracellularvesicles for tumor targeting delivery based on five features principle. JControl Release. 2020 Apr 1;322:555-565.
