2021年10月24日，《Targeted Oncology》公布了2项独立试验的研究结果，主要评估了RET抑制剂Pralsetinib（商品名：Gavreto；代号：BLU-667）和Selpercatinib（商品名：Retevmo；代号：LOXO-292）在治疗中国晚期RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性和安全性。RET抑制剂BLU-667和LOXO-292已经证明在治疗RET融合和突变肿瘤患者群体中具有显著的疗效。事实上，这两种RET抑制剂在美国已被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。然而，只有BLU-667获得了中国国家药品监督管理局的上市批准。2020年9月4日，美FDA批准BLU-667上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。2021年3月24日，国家药监局（NMPA）已批准BLU-667上市申请，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
BLU-667是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂。这是中国首个获批的选择性RET抑制剂。
商品名：Gavreto（普吉华）
通用名：Pralsetinib（普拉替尼）
代号：BLU-667
靶点：RET
厂家：Blueprint Medicines
美国首次获批：2020年9月4日
中国首次获批：2021年3月24日
获批适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）
规格：100mg
推荐剂量：400mg，每日一次，空腹口服。如果漏服，可以补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。
储存条件：20°C 至 25°C贮藏
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来自全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）的中国队列数据显示，无论先前的治疗如何，BLU-667在晚期RET融合阳性NSCLC患者中显示出有希望的结果。共有63例患者参加了该研究的中国队列；33例患者既往接受过铂类化疗，30例患者之前没有接受过全身治疗。在既往接受过铂类化疗的患者中，中位随访时间为17.0个月，客观缓解率（ORR）为 66.7%，3%的患者达到完全缓解（CR），63.6%的患者达到部分缓解（PR）。研究人员报道，在接受过治疗的患者中，首次应答的中位时间为1.87个月。6个月的反应持续缓解率（DOR）为77.3%，9个月的DOR率为50.0%；中位治疗时间为14.65个月。在未接受过先前治疗的患者中，中位随访时间为8.2个月，ORR为80%，6.7%的患者获得了CR，73.3%达到了PR。首次反应的中位时间为1.87个月；6个月的DOR率为76.7%，9个月的DOR率为38.3%；中位治疗持续时间为7.13个月。该研究的数据显示，BLU-667在中国患者队列中耐受性良好，安全性可控制。68例患者均经历了治疗紧急不良反应（TRAE），其中7例因TRAE而停止治疗。常见的任何级别的不良反应包括：天冬氨酸转氨酶（AST）升高（80.9%）、白细胞减少（60.3%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（57.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（45.6%）、高血压（35.3%）、血肌酸升高（29.4%）、结合胆红素升高（27.9%）、便秘（27.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高（27.9%）、血液碱性磷酸酶升高（26.5%）、全身不适（25.0%）、血胆红素升高（23.5%）和低钙血症（20.6%）。常见的3级或4级不良反应包括：低磷血症（11.8%）、淋巴细胞下降（5.9%）和白细胞减少（5.9%）。BLU-667是一种很有前景的治疗方法，无论以前的治疗如何，在中国RET融合阳性非小细胞肺癌患者中都具有快速和持久的临床活性。并且，安全性是可控和可以耐受的。2020年5月8日，美FDA批准LOXO-292用于治疗RET基因出现融合或者突变的 NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌。LOXO-292是一种高效的选择性RET抑制剂，它可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长，并且在脑转移患者中显示出令人信服的初步证据。
商品名：Retevmo
通用名：Selpercatinib
代号：LOXO-292
靶点：RET
厂家：Loxo Oncology
美国首次获批：2020年5月8日
中国首次获批：未获批
获批适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺癌
规格：40mg、80mg
推荐剂量：50公斤以下，120mg；50公斤或以上，160mg；每天2次，口服，直到疾病进展或不可接受的毒性
储存条件：室温20°C-25°C
在中国正在进行的开放标签、多中心、II期 LIBRETTO-321试验（NCT04280081）中，旨在研究LOXO-292在18岁或以上患有初治或预先治疗的局部晚期或转移性肿瘤患者中的安全性和有效性。本研究共纳入了77例患者，分为3个队列。队列1 (n = 30)由晚期RET融合阳性实体肿瘤患者组成，这些患者接受或不耐受1个或更多以前的标准一线治疗，或已经拒绝或不适合接受标准一线治疗。队列1（n=30）：由晚期RET融合阳性实体肿瘤患者组成，这些患者在接受1种或多种先前的标准一线治疗后出现进展或不耐受，或拒绝或不适合接受标准一线治疗的患者。队列2（n=26）：纳入了曾或未接受过全身治疗的晚期RET突变型甲状腺髓样癌患者。队列3（n=21）：符合队列1或2的晚期RET改变实体肿瘤，但没有可测量的疾病；有RET改变的实体肿瘤或RET改变/激活但不符合队列1或2的标准的患者；循环肿瘤DNA对未知肿瘤中存在的RET改变呈阳性的患者。此次分析包括47例非小细胞肺癌患者和26例经中心实验室确认为RET融合状态（PAS）的非小细胞肺癌患者。入组患者接受LOXO-292口服，每日2次，每次160mg, 28天为一个周期。研究的主要终点是根据 RECIST v1.1标准和独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括根据RECIST v1.1标准和研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、中枢神经系统（CNS）患者的ORR、CNS患者的DOR、临床获益率（CBR）、复发时间（TTR）、最佳缓解时间（TTBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、药代动力学和安全性。入组患者的人群特征包括：中位年龄为53岁，多数为女性（55.9%），ECOG评分为1（86.8%）。既往接受治疗的中位数为2，大多数患者（68.9%）此前曾接受过铂类化疗。此外，33.5%的患者之前未接受过治疗，33.5%有中枢神经系统转移，91.5%有可测量的疾病。在中心实验室确认的RET融合状态（PAS；n = 26）的患者子集中，中位随访时间为9.7个月时，由IRC评估的ORR为69.2%，94.4%的患者仍在持续应答。在所有NSCLC患者（n=47）中，中位随访时间为10.3个月时，IRC评估的ORR达到66.0%，96.8%的患者仍在应答持续。其他数据显示，在PAS亚组中，初治患者（n = 8） VS 经治患者（n =18）的ORR为87.5% VS 61.1%；在所有NSCLC患者中，初治患者（n=11） VS 经治患者（n =36）的ORR为90.9% VS 58.3%。此外，在基线时有可测量CNS转移的患者中，80%的患者达到了IRC评估的客观颅内反应，并且这些患者在9.3个月时都显示出持续治疗反应。在PAS子集和所有NSCLC患者中，中位TTR均为1.8个月，中位DOR均未达到。在77例安全人群中，97.4%的患者经历了至少1次任何级别的紧急治疗不良反应，97.4%的患者报道了任何级别的不良反应。最常见的3级或更高级别的不良反应包括：高血压（19.5%）、ALT水平升高（15.6%）和AST水平升高（15.6%）。在这项II期LIBRETTO-321试验中，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中显示了强大和持久的疗效和良好的安全性。该试验数据与全球和东亚人群的LIBRETTO-001试验（I/II期）的数据一致，表明LOXO-292对中国RET融合阳性NSCLC患者是一个有前景的治疗选择。https://www.targetedonc.com
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