我们在上一篇文章中主要为大家介绍了Pd催化的“链行走”反应，这种无需导向基团的远程官能化过程可通过连续的迁移插入、β-H消除将不同结构的脂肪族烯基醇高选择性转化为相应的羰基化产物（见文末推荐阅读）。今天我们带来“基团舞动系列”的最后一篇文章，讲讲卤代芳香烃发生锂卤交换时的卤素迁移现象。金属-卤素交换是指卤代烃与有机金属试剂（如有机锂试剂、格氏试剂）混合时前者的卤素被金属取代，而后者的金属被卤素取代，形成新的卤代烃与有机金属试剂的过程。早年人们便发现，烯丙基溴化物与乙烯基格氏试剂可经历以上转化得到相应的烯丙基格氏试剂，而卤代芳香烃与有机锂试剂进行锂卤交换最早则可追溯至1938年。德国弗莱堡大学（Universität Freiburg）的Georg Wittig教授团队将1,3-二甲氧基-4,6-二溴苯与苯基锂混合于乙醚溶剂中，能形成4位锂-溴交换的产物；美国爱荷华州立大学（Iowa State University）的Henry Gilman教授团队在研究二苯并噻吩的锂化-官能化反应时同样发现，邻溴甲氧基苯与正丁基锂混合可得到邻甲氧基苯基锂，随后在CO2的作用下形成相应的邻甲氧基苯甲酸。
卤代芳香烃与有机锂试剂进行锂卤交换（图片来源：参考资料[1]）
自此，锂卤交换反应得到人们日益广泛的关注，该方法可用于制备其他手段难以获取的有机锂试剂，因而在有机合成研究中发挥重要的应用价值。关于锂卤交换反应的机理众说纷纭，有人认为这种交换过程为协同反应机理，即卤代芳香烃与有机锂试剂以“头对尾”的方式形成四中心环状过渡态；也有人提出两者经单电子转移（SET）分别得到有机锂自由基阳离子与卤代芳香烃阴离子，这种离子对的寿命很短，随后在溶剂笼中分别消除锂离子与卤素离子形成两种碳自由基中间体，最终发生歧化、重新组合得到新的芳基锂试剂；还有一种假设涉及有机锂试剂对卤代芳香烃进行亲卤反应，形成另一种卤代烃的同时得到芳基锂产物。
锂卤交换时形成四中心环状过渡态（图片来源：参考资料[2]）
锂卤交换时发生单电子转移（图片来源：参考资料[2]）
锂卤交换时进行亲卤反应（图片来源：参考资料[2]）
以上争议尚未寻得最终定论，人们又意外发现卤代芳香烃在碱性条件下还可发生卤素迁移。1959年，美国的John H. Wotiz博士等人在制备卤代芳香胺时发现，1,2,4-三氯代苯在低温NaNH2/NH3体系中可发生芳香亲核取代（SNAr），经由苯炔中间体得到3,4-二氯苯胺产物。但多卤代芳香烃换作1,2,4-三溴代苯时，反应除了生成亲核胺化产物，还伴随着大量1,3,5-三溴代苯出现。表观上看，1,2,4-三溴代苯在碱性条件下发生溴原子迁移，但作者无法明确解释其重排的机制。
首次发现卤代芳香烃在碱性条件下发生卤素迁移（图片来源：参考资料[3]）
随后，美国加利福尼亚大学圣克鲁兹分校（University of California, Santa Cruz）的Joseph F. Bunnett教授团队对这种迁移过程进行了详细的研究，并设计了两种反应体系促进1,2,4-三溴代苯更高效地向1,3,5-三溴代苯异构化转化：一种使用苯氨基钾作为碱，1:1的液氨与乙醚用作混合溶剂；另一种则以tBuOK作为碱，DMF或HMPA用作溶剂。但反应不可避免地会通过形成苯炔、歧化等途径得到其他复杂的产物。对于卤素迁移的反应机制，作者还进一步排除了经由苯炔中间体、1,2-卤素迁移的过程，认为1,2,4-三溴代苯首先在碱的作用下去质子化，形成的三溴代芳基阴离子中间体亲核进攻另一分子1,2,4-三溴代苯，分别得到四溴苯与二溴苯歧化产物；四溴苯可作为助催化剂进一步与上述三溴代芳基阴离子中间体反应，如此往复得到1,3,5-三溴代苯产物。他们将以上过程称为“2n+1”型卤素正离子迁移机理。
“2n+1”型卤素正离子迁移机理（图片来源：参考资料[6]）
尽管彼时卤素迁移反应的效果并不理想，但借助这种转化可以从商品化或制备简单的卤代苯原料出发，形成其他手段难以获取的异构化产物，因而得到更多研究者的关注。1996年，瑞士洛桑联邦理工学院（École Polytechnique Fédérale de Lausanne）的Manfred Schlosser教授团队发现，卤代苯修饰三氟甲基时可诱导卤素迁移。反应以LiTMP作为碱，在-100 ℃的条件下，1-溴-2-三氟甲基苯的6位去质子化，原位形成2-溴-3-三氟甲基苯基锂，随后在CO2的作用下形成2-溴-3-三氟甲基苯甲酸；但当体系温度提升至-75 ℃，碱的使用量降至1当量时，溴原子发生迁移，最终得到2-溴-6-三氟甲基苯甲酸重排产物。他们将这种可通过反应温度控制卤素迁移的过程叫做“stop-and-go异构化”。
1-溴-2-三氟甲基苯的“stop-and-go异构化”（图片来源：参考资料[7]）
作者同样通过验证实验排除了反应经由苯炔中间体，提出-75 ℃条件下涉及如下反应机理，其间涉及去质子化-锂化与锂卤交换两个基元步骤：原位形成的2-溴-3-三氟甲基苯基锂可与另一分子1-溴-2-三氟甲基苯歧化得到微量的1,2-二溴-3-三氟甲基苯，该物种可作为催化中间体再与2-溴-3-三氟甲基苯基锂发生金属-卤素交换，类似上文提到的“2n+1”型卤素正离子迁移过程。表观上看，溴原子发生迁移，其驱动力为形成热力学更稳定的苯基锂中间体。
1-溴-2-三氟甲基苯发生卤素迁移的反应机理（图片来源：参考资料[7]）
而实现“stop-and-go异构化”需保证第一步去质子化-锂化过程足够迅速，且锂卤交换时仅轻微放热，即得到热力学稳定产物的驱动力不可过强，否则未发生异构化的动力学产物便无法形成。相比之下，假使从1-溴-3-三氟甲基苯出发，LiTMP的空间位阻较大，无法攫取其2位的氢原子，仅能实现三氟甲基对位去质子化-锂化，而使用BuLi作为碱又会直接发生锂卤交换，由此体现了这种卤素迁移过程在有机合成中的实用价值。2006年，日本三重大学（Mie University）的Hideo Tomioka教授团队在研究三线态二苯基卡宾的特性时需制备相应的二苯基重氮甲烷，其间便两次涉及这种卤素迁移反应。
合成二苯基重氮甲烷时两次涉及卤素迁移过程（图片来源：参考资料[7]）
卤素迁移仅适用于重卤素原子溴、碘，氟和氯一般不发生迁移。基于这一特性，加之氟、氯的电负性较大，两者均可通过诱导效应活化苯环邻位的C-H键，因而可作为导向基团参与溴和碘的迁移反应。2003年，Manfred Schlosser教授团队从1,3-二氟-2-溴苯出发，仍旧使用LiTMP作为碱，溴原子在-125 ℃的条件下可从2位迁移至4位，经过后续转化得到相应的苯甲酸产物。1,3-二氟-2-碘苯同样可经历类似的迁移转化，但反应过程中伴随着部分脱碘产物。
1,3-二氟-2-溴（碘）苯参与的卤素迁移反应（图片来源：参考资料[11]）
影响“stop-and-go异构化”选择性的因素除了体系的温度，还包括溶剂的极性。他们认为，增大溶剂的极性（如将甲苯换作乙醚、四氢呋喃）可促进卤素迁移。
溶剂极性对“stop-and-go异构化”选择性的影响（图片来源：参考资料[11]）
当然，卤代杂芳香烃同样可在碱的作用下进行卤素迁移。由于其C-H键的酸性比苯的更强，因而碱性更弱（如LiNH2/NH3、LDA）的情况下便可诱导重排发生。许多研究团队对不同类型的五元及六元卤代杂芳香烃的卤素迁移进行了系统的研究，受篇幅影响，在此仅举例介绍卤代吡啶。该方法常用于制备4-溴代或4-碘代吡啶，反应通常以相应的3-卤代吡啶作为原料。法国鲁昂大学（Université de Rouen）的G. Queguiner教授团队便首次实现了这种转化，第二步锂卤交换得到重排后的4-碘代吡啶基锂可使用CH3I、TsN3、HCOOEt等多种亲电试剂捕获，得到一系列4-碘代吡啶合成砌块，结合其他反应还可进行多种衍生化。
卤素迁移策略制备4-碘代吡啶（图片来源：参考资料[13]）
除了伴随少量其他副产物，卤素迁移反应通常也无法完全进行，可能会有10-20%的原料未参与反应。但产物与原料的极性通常相差较大，可借助柱层析分离提纯，也可加入化学计量的丁基锂与残存的原料反应进行动力学清除。假使您使用其他手段仍无法得到目标卤代芳香烃产物，不妨来试试本文的方法。
参考资料
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