一、疾病概述

β-酮硫解酶缺乏症(beta-ketothiolase deficiency)又称粒线体乙酰乙酰辅酶A硫解酶(acetoacetyl-CoA thiolase ACAT)缺乏症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，自1971年报道首例患者，至今文献报道仅百条例，未见具体发病率的相关报道^[1]。本病是由于ACAT1基因突变所致，该基因编码的粒线体内乙酰乙醚辅酶A硫解酶在体内异亮氨酸分解代谢及酮体的利用过程中起重要作用。在肝细胞内，乙酰乙酰辅酶A硫解酶催化异亮氨酸分解代谢过程中2-甲基乙酰乙酰辅酶A的硫解作用，生成乙酰辅酶A，最后生成酮体；在肝外组织酮体的利用过程中乙酰乙酰辅酶A硫解酶催化乙酰乙酰辅酶A生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生能量。线体内乙酰乙酰辅酶A硫解酶活性降低会导致上述代谢过程中一些异常中间代谢产物，如2一甲基-3一羟基丁酸、2-甲基乙酰乙酸及巴豆酰甘氨酸等在体内堆积，从而出现酮症酸中毒等临床表现^[^2,3^]。

二、临床特征

绝大多数患儿在6～18个月龄大开始出现反复发作的酮症酸中毒，通常会由于长时间空腹、急性呼吸道感染或腹泻病等感染性疾病诱发。主要临床症状包括呕吐、脘水、呼吸急促或呼吸困难、肌张力低下、抽搐，严重者出现嗜睡甚至昏迷^[4]。血气分析显示严重的代谢性酸中毒、尿酮体强阳性，通常伴有轻度低血糖及高氮血症，但部分患者血糖正常甚至偏高[5]。如能在第1次发作时迅速纠正酸中毒和酮症并适当限制蛋白摄入，生长发育和预后较好。部分反复发作的患者可能会有精神运动发育迟缓等神经系统损伤的后遗症。少数患者在新生儿或者婴儿期出现喂养困难、生长缓慢、肌张力低下等非特异性症状，容易被漏诊或误诊[6]。

三、诊断

临床上对不明原因反复出现酮症酸中毒发作的患者均应警惕本病的可能，尽快留取标本行尿液气相色谱质谱有机酸分析及血串联质谱分析，若尿中特征性的有机酸2-甲基乙酰乙酸、2-甲基-3-羟基丁酸及甲基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，血中特征性的酰基肉碱C5：1及2-甲基-3-羟基丁酰肉碱升高，可以临床诊断^[⁷^]。但部分患者尿中仅有微量2-甲基-3-羟基丁酸排出，可无2-甲基乙酰乙酸和巴豆酰甘氨酸^[8，9]。确诊有赖于外周血白细胞或皮肤成纤维细胞乙酰乙酰辅酶A硫解酶活性测定或 ACAT1基因突变分析。迄今为止，国际上报道的ACAT1基因突变位点超过50个，而至少有9个新的突变是在近6年报道的^[7]。

四、鉴别诊断

1、2-甲基-3羟基丁酸尿症

本病为X-连锁隐性遗传，是由于2-甲基-3-羟基辅酶A脱氢酶(MHBD)缺乏所致。此酶缺乏可以导致2-甲基一3羟基辅酶A不能代谢为2-甲基乙酰乙酸。本病患者尿液中2-甲基一3 -羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，但尿中无2-甲基乙酰乙酸排出可以相鉴别^[10]。

2、丙酸血症

本病也可表现为反复酮症酸中毒发作，尿液中甲基巴豆酰甘氨酸排泄量也可增多，但尿中无2-甲基乙酰乙酸、2-甲基一3一羟基丁酸排泄，而血丙酰肉碱升高可予以鉴别。

3、甲基-3羟基丁酸尿症

本病为X-连锁隐性遗传，是由于2-甲基一3一羟基辅酶A脱氢酶(MHBD)缺乏所致。此酶缺乏可以导致2甲基一3羟基辅酶A不能代谢为2-甲基乙酰乙酸。本病患者尿液中2一甲基一3一羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸排泄量增多，但尿中无2-甲基乙酰乙酸排出可以相鉴别^[¹⁰^]。

五、治疗

避免长时间空腹是预防酮症酸中毒发作的基石。当出现发热或呕吐等应急情况时需要及时增加碳水化合物的摄人量并且监测尿酮体。如果上述症状持续，或出现中度或重度酮尿，应尽快到医院就诊，给予葡萄糖液静脉输注。饮食营理中需要轻度限制蛋白质[1.5～2.0g/(kg/d)]摄入以避免摄取过多的异亮氨酸，并需注意避免摄取高脂肪的食物。对血中游离肉碱降低者给予补充左卡尼汀，促进体内蓄积的酸性代谢产物排出[6]。

酮症酸中毒急性发作时，需限制蛋白质的摄人，持续输注葡萄糖液以维持血糖在正常值高限，这将有助于抑制酮体生成。同时注意监测血气和电解质，根据血气及电解质情况应给予输注碳酸氢钠溶液及电解质，以纠正酸中毒并保持血电解质在正常范围内，注意避免高钠血症的发生。静脉输注左卡尼汀以帮助毒性产物排出。

本病及时诊治大多数预后良好，但酮症酸中毒反复发作者会遗留神经系统后遗症。因此，对本病普及新生儿筛查将有助于早期诊断和治疗。

六、典型病例

患儿，女，1岁3个月，汉族，因“反复气促9个月”就诊。患儿6月龄时首次出现“气促、精神疲倦”，人住当地医院，血气分析pH 7.11，全血剩余碱一24. 30 mmol/L，细胞外液剩余碱一22. 20 mmol/L；尿酮体强阳性(+++)；血浆氨基酸和血浆酰基肉碱分析提示瓜氨酸降低、3-羟基丁酰基肉碱增高；血糖高（具体数值不详），血胰岛素、C肽、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白(CRP)、乳酸、血氨未见明显异常 (具体数值不详）。给予纠正酸中毒、抗感染等治疗数天后好转出院。出院后患儿精神、胃纳与同龄儿相仿。1岁3个月龄前无明显诱因再次出现气促，伴呕吐胃内容物，5～6次／天，非喷射性，无咖啡渣样物，查血pH 7.34，细胞外液剩余碱一16.1 mmol/L，碳酸氢根9.7 mmol/L，葡萄糖4.80 mmol/L，阴离子间隙30.5 mmoU/L，考虑代谢性酸中毒，予持续补液纠酸治疗后呕吐好转，但复查血气分析仍提示代谢性酸中毒 pH 7.29，细胞外液剩余碱- 16.5 mmol/L，碳酸氢根10.0 mmol/L，尿酮体强阳性 +++）。患儿气促，精神倦，胃纳差，l天后住院治疗。患儿为G2P2，足月顺产，出生时体重为 2.45kg．出生后4个月会抬头，9个月会独坐。无类似疾病家族史。入院体检：身高75 cm，体重 8.7kg。神志清，精神倦，颈软，呼吸25次／分，双肺呼吸音粗，未闻干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音．腹软，无拒按，腹部未扪及包块，肝肋下2 cm质中，边缘钝，脾肋下未及。双下肢无水肿。实验室硷查：血常规WBC 5.6×109/L, RBC4.2×1012/L, Hb111 g/L, PLT 298×109/L；超敏CRP 16.7 mg/L;血糖正常，血乳酸、血氨、肝肾功能正常；尿酮体++++；血浆酰基肉碱分析：C0含量降低(7.53 Vmol/L,正雩值：22. 00~54. 82 timol/L) ,C4 - OH升高(5.7 µmol/L，正常值：0.07~1. 05µmol/L) ,C5 - OH升高（0.14µmol/L，正常值：0．02～0．12 µmol/L), C5：1升高(0. 05 µmol/L，正常值：0.00～0.02 µmol/L)；尿有机酸分析：尿中见大量3-羟基丁酸、2-甲基一3羟基丁酸、乙酰乙酸。

临床诊断为p酮硫解酶缺乏症，应用Sanger测序法对患儿及其父母ACA7'1基因进行检测，结果发现患儿存在ACAT1基因复合杂合突变(c. 890C>A及c．121 - 3C>G)，突变分别来自患儿母亲和父亲。

治疗及转归：经过给予持续输注葡萄糖液、纠酸、补充左卡尼汀等治疗2天后，患儿精神胃纳好转，继续低蛋白、高碳水化合物少量多餐喂养，口服左旋肉碱治疗，门诊定期随访，曾有1次发热后出现胃纳差、酮症酸中毒发作，并需住院治疗，随访至今，患儿已3岁多，体格生长发育和精神运动发育与同龄儿相仿。

可治性罕见病-β-酮硫解酶缺乏症