Enzastaurin(LY317615，恩扎妥林)是一种有效的、选择性的口服PKCβ丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂。基于临床前研究发现了一种新的靶向生物标志物DGM1，它可能代表一种新的选择来治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。在enzastaurin（恩扎妥林）的初始研究中(PRELUDE, NCT00332202)， 750名DLBCL患者随机接受enzastaurin单药治疗和安慰剂治疗。总的来说，该研究未能达到总生存率的主要终点。但是，对来自PRELUDE研究的患者样本的分析表明，在新生物标志物DGM1阳性的患者中，OS（总生存）有所改善。在2期试验(NCT00451178)中进一步评估了enzastaurin（恩扎妥林）联合R-CHOP(利妥昔单抗，rituximab；环磷酰胺，cyclophosphamide；多柔比星，doxorubicin；长春新碱，vincristine；强的松，prednisone)与单独使用R-CHOP治疗中-高危DLBCL患者的疗效。该研究包括101名受试者，得出的结论与PRELUDE 研究相似。具有DGM1生物标志物的患者，OS（总生存）明显改善。这两个试验的数据证明了更深入地观察enzastaurin加R-CHOP在DLBCL中的作用。随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3期ENGINE研究正在探索enzastaurin联合R-CHOP与单独使用R-CHOP在该患者群体中的疗效和安全性。让我们一起跟着梅奥诊所的医学副教授兼肿瘤学副教授Grzegorz S. Nowakowski博士了解enzastaurin（恩扎妥林）在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗领域的前景和正在进行的3期ENGINE研究(NCT03263026)。
enzastaurin（恩扎妥林）的作用机制以及这种药物对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)有效的原因
enzastaurin（恩扎妥林）是一种非常有趣的分子。它是PKCβ的抑制剂。它最初在实体肿瘤和血液恶性肿瘤中发展，并认为具有广泛的活性。后来，人们发现它对B细胞恶性肿瘤中的B细胞受体信号传导至关重要。正因为如此，人们对单用enzastaurin（恩扎妥林）以及联合应用来治疗B细胞恶性肿瘤，尤其对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非常感兴趣，因为DLBCL中常有B细胞受体的信号。
关于enzastaurin（恩扎妥林）在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的早期研究
一项3期研究，在诱导化疗后使用enzastaurin作为维持治疗。这项研究是阴性的，结果表明：诱导化疗后增加enzastaurin维持治疗并不能改善预后。更要注意的是，enzastaurin用作维持治疗，而不能同时使用。另一项研究是一项随机的2期研究，将enzastaurin联合R-CHOP 21和单独使用R-CHOP进行比较。一种新的生物标记物DGM1，这是种系基因组的多态性（这种多态性与大约90%患有这种多态性的患者的预后改善有关）。对该2期研究的重新分析，为enzastaurin联合R-CHOP用于DLBCL的一线治疗提供了新的发展动力。
3期ENGINE研究的背景及这项研究的基本原理
就ENGINE研究的背景而言，大约40%的患者在初始诱导化疗后会复发。尽管近来对复发/难治性弥漫性大B患者的治疗取得了进展，但大多数患者在初次诱导治疗后复发，就会死亡。从之前完成的2期研究中得知，在基因标记为DGM1阳性的患者中，R-CHOP中加入enzastaurin（恩扎妥林）具有显著的生存优势。在这个患者群体中，enzastaurin治疗方案与总生存期的改善有关。这些数据推动了ENGINE研究的不寻常设计。主要终点是患者的总生存率。这类试验的终点通常是无进展生存期或无事件生存期。在这项研究中，高危疾病患者被随机分配到R-CHOP或R-CHOP加enzastaurin（恩扎妥林）。在治疗结束后，至少有部分反应的患者可以继续使用enzastaurin达3年之久。
ENGINE研究的独特之处
这是一项非常实用的研究。我们过去一直在努力的是，这些复杂的研究使用的是经常为低风险疾病患者选择的真正的生物标志物，因为高风险患者不能被纳入研究。ENGINE研究消除了许多累积障碍，尽管他们的研究对象是患有DGM1阳性肿瘤的患者，但该试验对所有患者开放。这一点很重要，因为它限制了从诊断到开始治疗的时间。它还允许我们从需要早期治疗的快速进展的疾病患者中获取数据。出于这个原因，我非常乐观地认为，这项研究捕获了现实生活中的人口，并着眼于现实生活中总体生存的最终终点。如果该研究是积极的，我们希望它将改变对新诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的做法。发动机的研究还可以推动类似的设计用于该领域的其他研究。Luo W, Sun H, Zhu J, et al. Improved survival with enzastaurin treatment in diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) patients with the novel genetic biomarker. Blood. 2018. 132 (Supplement 1): 4207. doi: 10.1182/blood-2018-99-115807
