上交医学院今日Nature重大宣告：发现肠道新细胞！| 热心肠日报

今天是第1746期日报。

Nature：上交医学院团队鉴定保护肠干细胞、抵御肠炎损伤的新型肠间质细胞

Nature[IF:42.778]

① 激酶MAP3K2在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护作用；② 鉴定出受MAP3K2调控在肠损伤后上调WNT激动剂R-spondin1生成的一类肠间质细胞亚群（MRISC），有独特的表观遗传和转录组特征；③ MRISC位于结肠隐窝基底，通过上调R-spondin1生成，发挥维持LGR5+肠道干细胞（ISC）、抵抗DSS诱导的结肠炎的保护性作用；④ MRISC通过ROS-MAP3K2-ERK5-KLF2通路上调R-spondin1表达；⑤ 因此，MRISC是ISC微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式增强WNT信号，促进肠损伤后的再生。

MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche
03-03, doi: 10.1038/s41586-021-03283-y

【主编评语】肠道干细胞的增殖和分化受肠间质细胞的调节。肠间质细胞具有高度异质性，目前人们对于这类细胞的分类和功能仍缺乏了解。上海交通大学医学院苏冰团队在Nature发表的一项最新研究中，鉴定出一类新的肠道间质细胞亚群（MRISC），MRISC是肠道干细胞微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式产生WNT激动剂R-spondin1，从而维持肠道干细胞，促进炎症损伤后的肠组织再生。（@mildbreeze）

于君团队：SQLE在脂肪肝炎中的关键作用

Gastroenterology[IF:17.373]

① 角鲨烯环氧化酶（SQLE）是胆固醇生物合成的限速酶，在NASH患者和模型小鼠中高度表达；② 小鼠中，肝脏过表达Sqle可引起自发性胰岛素抵抗、脂肪肝、肝损伤，加速饮食诱导的NASH发展；③ 机制上，SQLE通过促进胆固醇合成和积累，以及与碳酸酐酶3（CA3）结合以诱导脂质新生，活化促炎通路，驱动NASH的发病和进展；④ 用特比萘芬和乙酰唑胺联合抑制SQLE和CA3，可协同改善小鼠NASH，疗效优于单独用药；⑤ 血清SQLE和CA3可作为NASH的无创诊断标志物。

Squalene epoxidase induces nonalcoholic steatohepatitis via binding to carbonic anhydrase 3 and is a therapeutic target
02-26, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.051

【主编评语】Gastroenterology近期发表了来自香港中文大学于君团队的重要研究成果，首次报道了胆固醇合成的限速酶——角鲨烯环氧化酶（SQLE）在非酒精性脂肪肝炎（NASH）发生发展中的关键作用，揭示了背后的分子机制，并探索了SQLE在NASH诊断和治疗方面的潜在作用。（@mildbreeze）

Nature子刊：果糖或促进支持LPS诱导的炎症

Nature Communications[IF:12.121]

① 果糖促进谷氨酰胺分解和氧化代谢；② 人单核细胞和小鼠巨噬细胞中，果糖依赖于mTORC1驱动LPS诱导的促炎性细胞因子的翻译；③ 果糖驱动单核细胞产生持续性氧化表型，增加糖和谷氨酰胺的碳在TCA循环中的比例；④ 果糖刺激中，糖酵解和氧化磷酸化耦连，导致细胞对糖酵解和线粒体抑制反应的弹性降低，其诱导的炎性单核细胞对代谢抑制敏感；⑤ LPS诱导的全身炎症模型中，膳食果糖导致小鼠循环IL-1β水平升高，且果糖促进炎症在T细胞中没有发生。

Fructose reprogrammes glutamine-dependent oxidative metabolism to support LPS-induced inflammation
02-22, doi: 10.1038/s41467-021-21461-4

【主编评语】发达国家中，果糖的摄入量大幅增加，与肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝有关。然而，高水平膳食果糖对于免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）的代谢和功能的影响，目前尚不清楚。Nature Communications近期发表的文章，发现果糖刺激的单核细胞和巨噬细胞发生代谢重编程，谷氨酰胺的分解和氧化代谢增加，促进mTORC1驱动的促炎细胞因子的翻译，增加促炎细胞因子的产生，从而支持LPS诱导的促炎反应，但同时导致细胞代谢弹性的损失。（@爱的抉择）

浙江大学团队：青春双歧杆菌如何缓解慢性结肠炎？

Gut Microbes[IF:7.74]

① IBD患者粪菌中青春双歧杆菌（Ba）水平下降；② 在DSS诱导小鼠慢性结肠炎中，Ba菌干预组腹泻评分和脾脏重量降低、结肠长度增加，累积组织学分级降低；③ Ba组紧密连接蛋白和黏蛋白表达增强，促炎细胞因子降低，抗炎细胞因子升高；④ Ba组结肠固有层存在更多Treg和Th2细胞，从而抑制肠道炎症；⑤ Ba组肠道拟杆菌门/壁厚菌门比例增加，Akk菌和埃希氏菌-志贺氏菌水平降低；⑥ 综上，Ba菌可通过Treg/Th2应答和重塑肠道菌群，改善DSS诱导的慢性结肠炎。

B. adolescentis ameliorates chronic colitis by regulating Treg/Th2 response and gut microbiota remodeling
02-09, doi: 10.1080/19490976.2020.1826746

【主编评语】炎症性肠病(IBD)是一种预后不良的免疫失调疾病。来自浙江大学Shujie Chen、Jianmin Si及Tongyao Hou团队发表在Gut Microbes的研究，旨在探讨B. adolescent对IBD的治疗作用，以及B. adolescent对IBD的免疫和微生态机制。结果表明，B. adolescent通过诱导保护性的Th2/Treg反应和重塑肠道微生物群，来缓解DSS诱导的慢性结肠炎。本研究结果提示，B. adolescent或可提高炎症性肠病的临床治疗效果。（@nana）

溃疡性结肠炎患者体内可检测到抗整合素αvβ6自身抗体

Gastroenterology[IF:17.373]

① 利用23种整合素重组蛋白检测UC患者血清中的IgG自身抗体；② 在训练集+验证集中，112名UC患者中有103名（92.0%）检测出抗整合素αvβ6 IgG阳性，而155名对照（包括克罗恩病患者、其它肠道疾病患者、胶原病患者及健康对照）中仅有8名（5.2%）阳性；③ 抗整合素αvβ6抗体的滴度与UC疾病活动度相关，IgG1为主要抗体亚型；④ UC患者结肠组织中的IgG可结合结肠上皮细胞表达的整合素αvβ6，通过RGD基序阻断后者与纤连蛋白的结合并抑制细胞粘附。

Identification of an Anti-Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients with Ulcerative Colitis
02-11, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.019

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）与自身免疫相关，但特异性的自身抗原/自身抗体尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在超过90%的UC患者的血清中检测到抗整合素αvβ6 IgG阳性，而对照组的阳性率仅有5.2%，即利用抗整合素αvβ6自身抗体诊断UC的敏感度可达92.0%，特异性可达94.8%。该研究结果提示，抗整合素αvβ6自身抗体或可作为UC的诊断标志物。（@szx）

Nature子刊：CD22-Shp1磷酸酶调控肠道淋巴细胞表面的整合素β7丰度

Nature Immunology[IF:20.479]

① Shp1选择性地抑制β7的内吞作用，增强细胞表面α4β7的表达和淋巴细胞向GALT的归巢；② B细胞中，CD22以唾液酸依赖的方式与细胞表面的整合素β7结合，将细胞内Shp1靶向至β7；③ Shp1抑制细胞膜的β7磷酸化，抑制β7内吞，而不影响β1整合素；④ Shp1活性降低、缺乏CD22、以及Shp1结合位点或糖结合域突变的CD22都导致B细胞表面的α4β7和向GALT的归巢减少；⑤ CD22缺失选择性抑制肠道抗体和病原体的应答，与α4β7在肠道免疫中的作用相一致。

A CD22–Shp1 phosphatase axis controls integrin β7 display and B cell function in mucosal immunity
02-15, doi: 10.1038/s41590-021-00862-z

【主编评语】整合素α4β7选择性地调节肠道和肠道相关淋巴组织（GALT）中淋巴细胞的运输和粘附。Nature Immunology近期发表的文章，报道了酪氨酸磷酸酶Shp1和B细胞凝集素CD22在调控α4β7在细胞表面表达和肠道免疫中的作用，即Shp1选择性地抑制β7的内吞作用，增强细胞表面α4β7的表达和淋巴细胞向GALT的归巢，从而调控肠道免疫。（@爱的抉择）

肠上皮细胞调控CD4 +CD8αα+ IEL分化

Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]

① 肠上皮细胞（IEC）特异性缺失MHCII和程序性死亡配体1（PD-L1）阻碍了小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）分化；② IEC调控CD4+CD8αα+IEL分化的MHC II和PD-L1表达依赖于IFN-γ信号；③ 微生物群对于小肠中MHCII和PD-L1以及IEL的上皮分化至关重要；④ 细胞内，PD-1信号通过含Src同源2域的酪氨酸磷酸酶（SHP）途径下调CD4谱系转录因子（T辅助诱导的POZ /Krüppel样因子（ThPOK）），支持CD8αα+T细胞分化。

Niche-specific MHC II and PD-L1 regulate CD4+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte differentiation
01-28, doi: 10.1084/jem.20201665

【主编评语】小肠中，CD4+ T细胞可分化成CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IELs），但其中小肠上皮细胞（IEC）的作用未知。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现小肠远端部位，IFN-γ信号和微生物诱导IEC表达MHC II和PD-L1，PD-1信号促进CD4+CD8αα+ IEL分化。即非典型的抗原递呈与IECs的共信号（PD-1）构成生态位的适应信号，促进组织驻留型CD4+CD8αα+ IEL的分化。（@爱的抉择）

Nature子刊：Sprouty2限制肠道簇状和杯状细胞的数量

Nature Communications[IF:12.121]

① Sprouty2在结肠上皮中高度表达，并被炎症抑制，结肠上皮特异性缺失Sprouty2导致簇状和杯状细胞群体增加 ；② Sprouty2缺失诱导PI3K/Akt信号传导，导致GSK3β抑制和上皮细胞白介素（IL）-33表达 ；③ 体内Sprouty2缺失导致基质IL-13+细胞增加，IL-13可诱导簇状和杯状细胞扩增；④ 急性炎症下调Sprouty2表达，且上皮Sprouty2缺失小鼠对DSS结肠炎具有抵抗力；⑤ 慢性结肠炎和IBD病人的结肠中Sprouty2表达增加，且表达水平与簇状细胞标记呈负相关。

Sprouty2 limits intestinal tuft and goblet cell numbers through GSK3β-mediated restriction of epithelial IL-33
02-05, doi: 10.1038/s41467-021-21113-7

【主编评语】肠道细胞分化的动态调节对于体内平衡和对损伤或炎症的反应至关重要。Sprouty2是一种细胞内信号调节因子，它控制包括PI3K和MAPK在内的与分化有关的通路，并在炎症性肠病中失调。Nature Communications近期发表的文章，发现结肠上皮的Sprouty2通过GSK3β介导的上皮IL-33的分泌抑制从而调控小肠簇状细胞和杯状细胞的分化。（@爱的抉择）

巨噬细胞的PTPN2通过三种机制抑制致病菌生长及侵袭

Gut[IF:19.819]

① 缺失PTPN2或携带IBD相关的PTPN2突变（rs1892317），可促进巨噬细胞对AIEC的摄取及AIEC在巨噬细胞内的存活；② PTPN2缺失或突变的巨噬细胞通过上调CEACAM6/CEACAM1表达以增强细菌摄取；③ PTPN2缺失导致巨噬细胞的自噬缺陷，部分促进了细菌的存活；④ PTPN2缺失导致巨噬细胞的溶酶体酸化及细菌溶酶体转运的缺陷，从而降低巨噬细胞的细菌清除能力；⑤ 巨噬细胞特异性缺失PTPN2的小鼠对AIEC感染的易感性增加。

Autoimmune susceptibility gene PTPN2 is required for clearance of adherent-invasive Escherichia coli by integrating bacterial uptake and lysosomal defence
02-09, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323636

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，揭示了巨噬细胞中的PTPN2通过三种不同机制抑制粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）的生长与侵袭：抑制CEACAM表达以限制巨噬细胞的细菌摄取、维持自噬及溶酶体酸化促进巨噬细胞对细菌的清除。（@szx）

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