王婷婷:15分钟讲述“肠道真菌”二三事 2024-08-05 15:35:09 大家下午好,很高兴今天有机会和大家一起聊一聊“肠道真菌二三事”。我是来自南京大学医学院的王婷婷。 本演讲的幻灯片 .pdf 版将在热心肠菌群微信群分享,感兴趣的读者请按以下方法申请入群: 有这样一类生物:它独立于动物和植物,它自己成为一界;它貌似无影无踪,却又无处不在;它可以在天空中自由地翱翔,又可以深入到地下五千米。这一类生物就是我们今天的主人公——真菌。它的英文名叫 Fungus,来源于拉丁文,原意是“蘑菇”的意思。其实,真菌在我们的生活中是无处不在的。大家所知道的,我们的食用真菌,包括蘑菇;我们的药用真菌,有冬虫夏草;大家所喜欢吃的臭豆腐,也是由真菌发酵而成。其实对于真菌的起源,现在还有很多未知的话题。我们现在所知道的是,真菌是一类真核生物,具有完整的细胞壁和细胞核的结构,真菌里也有许多的细胞器,包括内质网、高尔基体、线粒体,在真菌的 DNA 里面,也有大量的非编码 DNA。有其中的某一些真菌——大概有几百种,和疾病密切相关。这些真菌导致的疾病,也称为真菌感染性疾病。从真菌感染的部位来看,我们把它分为浅部真菌感染和深部真菌感染。浅部真菌感染,就是指我们皮肤表面的真菌感染,包括头癣、体癣、股癣、手足癣等。我们所常知的脚气,就是一种足癣。而所谓深部真菌感染,就是指真菌侵入到人体器官,比如说口腔黏膜感染、隐球菌脑病、肺曲霉菌病、真菌性肠炎,以及 HIV 患者会出现的组织胞浆菌病等等。大家一起来看一看,真菌在我们人体的分布。虽然和细菌相比,真菌的丰度和数量都比较少,可是它在我们的体内是广泛分布的。除了分布在皮肤表面之外,它在我们的大脑、肺部、肝脏、肠道等等,都有广泛的分布。除了与上述的一些感染疾病相关之外,目前也有很多的研究报道真菌和哮喘、肥胖这些代谢性疾病也是密切相关的。为什么正常人很少发生真菌性感染呢?真菌性感染是一个机会性感染,就是因为机体有非常强大的免疫系统,可以控制真菌的感染。这是一个关于真菌研究的时间轴,大家可以看到,上面红色的部分是关于真菌与疾病相关的研究,而下面蓝色的部分是关于真菌与免疫系统的研究。我们可以看到,关于真菌的免疫,我们第一次发现的模式识别受体,是 2001 年被鉴定发现的 Dectin-1 受体。到 2006 年,我们发现了它下游的一个接头蛋白,叫做 Card9 分子。到了 2013 年,首次发现了 Dectin-2 和 Dectin-3 分子它们可以形成一个二聚体。此后,越来越多的免疫细胞被发现与真菌的感染密切相关。下面我们就来看看,我们的机体是怎么样识别和应答真菌的。真菌它很神奇,有两种形式——菌丝体和孢子体。在营养充足的情况下,真菌会增殖,形成像串珠一样的结构,这就是菌丝体;而一旦营养不充足,在恶劣的条件下,它又会形成圆形的孢子体。在这些菌丝体和孢子体的表面,大多数都是多糖结构,包括我们所知道的壳聚糖、甘露聚糖和葡聚糖等等,都是真菌表面的多糖,而我们的机体正是通过识别这些多糖而识别真菌。这就是免疫细胞识别真菌的主要受体,称为 C 型凝集素受体。C 型凝集素,它是可以和多糖结合的一种蛋白质,它的表面有一个钙离子依赖的糖识别区。C 型凝集素受体主要分布于巨噬细胞和树突状细胞的表面,我们目前所知道的 C 型凝集素受体,包括 Dectin-1、Dectin-2、Dectin-3 这个家族,以及 DC(树突状细胞)表面上特异性分泌的一些 C 型凝集素受体。下面我们就以肺部的表面为例,来看一下,免疫细胞是怎么样将天然免疫应答和适应性免疫应答共同结合起来,抑制真菌的增生。我们可以看到,上皮细胞以及它所分泌的一些黏液,可以有效地阻止病原微生物的入侵。而真菌表面可以通过释放蛋白酶,破坏这些上皮细胞,从而完成它的入侵。真菌通过上皮细胞之后,可以释放出一类叫做警报素的炎症因子,包括白介素-25、白介素-33 等等。这些细胞素一方面可以诱导免疫应答,使得我们的中性粒细胞脱颗粒,使得抗体发生类型转化,分泌出 IgE。另一方面,DC 细胞在这个过程中,起到了重要的作用,DC 细胞可以识别菌丝体和孢子体,从而诱导 Th1 和 Th2 免疫应答。除此之外,中性粒细胞在这个过程中,也发挥了一个非常重要的作用。正是由于众多免疫细胞的互相协作,才使得我们的机体免于真菌的感染。下面我们一起来关注一下肠道真菌。其实在我们的肠道里,也存在着大量的真菌。2013 年的 Science 文章提供了有力的证据,它通过利用了一个真菌特异性抗体,在我们的肠道表面发现了大量的真菌的存在,尤其是在结肠远端。2018 年的 Science 文章又进一步鉴定、分离出了一种肠道免疫卫士,这一类细胞是表达 CX3CR1 的单核吞噬细胞。我们从这张图上可以看到,蓝色染的是细胞核,而绿色染的就是这一类肠道免疫卫士——也就是 CX3CR1 阳性的单核巨噬细胞,红色染的就是大家所熟知的白色念珠菌。我们可以看到,这类细胞可以牢牢地抓住白色念珠菌,从而把它们歼灭。而 CX3CR1 这个分子一旦发生基因突变,就会影响到我们机体对真菌的抗体的有效产生,从而诱导疾病的发生。下面我们就一起来看几类与真菌密切相关的疾病,首先就是炎症性肠病 IBD,主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。已经有越来越多的报道证实了,肠道真菌与炎症性肠病是密切相关的。真菌模式识别受体 Dectin-1、Dectin-3 的基因敲除的小鼠,都对炎症性肠病有易感性。进一步在这些疾病的状况下,研究了它的基因组,发现了其中有一种真菌叫做热带念珠菌,它的丰度是显著增高的。而 Dectin-1、Dectin-3 也通过 GWAS 实验被证实属于炎症性肠病的易感基因。我们课题组的研究也发现,肠道真菌导致炎症性肠病的主要机制,是由于它会诱导肠道上皮细胞修复的异常。肠道微生态与结直肠肿瘤的关系,也是大家目前非常关注的,已经有大量的研究证实,肠道菌群与肿瘤的发生发展密切相关。在结直肠癌患者当中,也普遍存在着菌群多样性的降低、有益菌的减少、致病菌增多以及肠道黏膜免疫的异常。然而大多数的研究都聚焦于细菌的研究,对于真菌与肠道肿瘤的关系,还有很多的未知数。我们课题组从 2013 年就开始做了肠道真菌和肿瘤发生的研究。我们首先在肠道真菌的接头蛋白 Card9 基因敲除小鼠上,构造了结肠癌的肿瘤模型,发现 Card9 敲除小鼠的肿瘤显著增多。进一步我们对菌群进行了分析后发现,在这当中细菌的作用微乎其微,主要是由真菌引起的,也就是我们刚才所说的热带念珠菌。我们又通过大量的实验,包括粪菌移植实验、小鼠的 co-housed(同笼饲养)实验,以及热带念珠菌灌胃的实验,来共同证实了热带念珠菌的致癌作用。另一方面,我们又使用抗生素治疗,发现抗生素对于这类小鼠的治疗作用很有限,而抗真菌治疗却可以有效抑制肿瘤的发生。上述正反的实验就有力地证实了,热带念珠菌是一个可以促进结直肠癌发生发展的致病菌。这个热带念珠菌的致病机制,又是什么样的呢?我们进行了免疫细胞的筛选,发现热带念珠菌可以有效地诱导其中一类免疫细胞的分化和增生,这类细胞叫做 MDSC。MDSC 可以进一步抑制 T 细胞的免疫功能,从而促进肿瘤的发生和发展。这部分的工作,首次把肠道真菌和结直肠癌的发生发展联系了起来,在 2018 年发表在 Immunity 杂志。无独有偶,和我们同期发表的还有一篇文章,也是在 Card9 敲除的小鼠中,发现了真菌的增多,发现了肿瘤的增多,也发现了它对炎症小体的调控作用。除了热带念珠菌,我们熟知的其他真菌有没有致癌的作用?我们课题组又继续在白色念珠菌上进行了研究,我们惊讶地发现,白色念珠菌也可以促进肿瘤的发生和发展,它可以有效地促进肿瘤中白介素-22 细胞因子的分泌。我们进一步鉴定了白介素-22 的来源,发现它来源于一类叫做 ILC3 的免疫细胞。而有意思的是,ILC3 的表面并不表达我们刚才所讲的模式识别受体,并不能识别白色念珠菌。于是我们进一步进行了探讨,发现白色念珠菌是通过调控巨噬细胞分泌白介素-7,而白介素-7 又可以通过调控 ILC3 细胞分泌白介素-22,进一步促进了肠道上皮的增生和结直肠肿瘤的发生。因此,目前关于真菌与结直肠肿瘤的发生,我们已经有了一些初步的答案。首先,真菌可以通过调控宿主的免疫,诱导结直肠肿瘤的发生,包括诱导炎症小体的生成,诱导 MDSC 细胞的分化,诱导 ILC3 细胞分泌白介素-22 等机制。除此之外,由于真菌的体积较大,它可以在肠道中与细菌进行竞争性的结合,抑制益生菌的增殖,从而促进肿瘤的发生和发展。真菌到底在临床中有没有应用的价值呢?2019 年,香港中文大学于君教授团队在 Gut 上发表的文章,也给了我们一个很好的答案。他们进行了一个验证的队列研究,发现在肿瘤中,真菌是异常增多的,另外发现了有 14 种真菌的联合检测,可以有效地提示肿瘤的发生和复发。因此我们也可以说,肠道真菌可以是下一代新型的肿瘤标记物。除了与肠道相关之外,真菌还和很多肺部疾病是密切相关的。我们知道肺部是通过呼吸道和外界直接接触的,因此在健康的上呼吸道和下呼吸道,都存在着很多的微生物,真菌也在其中。在上呼吸道当中,以曲霉菌增多为主,而在下呼吸道当中,以马拉色菌属为主。真菌在肺部的疾病当中有没有作用呢?相关的研究也有报道。在过敏性支气管肺曲霉菌病当中,烟曲霉菌可以通过 Card9,诱导 NF-κB 通路的一个非经典通路 RelB 的激活,从而分泌白介素-5,诱导 Th2 型的免疫反应。也就是说,真菌和呼吸道的哮喘疾病,是密切相关的。最后我们一起来看一看真菌的检测方法。目前在医院里面,还是保持着非常传统的检测,主要包括一些标本的涂片、显微镜的观察,来找这个菌丝和孢子体。除此之外,还有一些新的技术,包括用 ELISA 的方法来检测真菌的抗体相关分子。现在的基因检测的方法、测序的方法,为我们进行真菌研究提供了一个有力的手段。我们可以通过 18S、ITS2 和 ITS1 这些检测,能够系统地研究真菌里面的某一种菌、某一类菌,从而进行更加深入的研究。目前关于真菌的研究,我们还只知道皮毛,比如说真菌是否和免疫治疗相关?真菌和细菌之间的相互作用又有什么呢?这些都期待我们更多的研究。让我们一起关注肠道真菌,保护肠道健康,谢谢大家! 赞 (0) 相关推荐 《Scienc》子刊:在大自然环境下生长的孩子更茁壮 大自然教给孩子的知识远远比课本上的要生动与形象.德国Iconkids&youth公司曾经调查出这么一项数据:10年前,有70%的孩子会定期到户外玩耍,而现在,只有21%:在自然资源极为丰富的生 ... 《自然》:改善健康,科学家发现了一个被忽视的重要角色 ▎药明康德内容团队编辑 肠道细菌对健康的影响,近年来受到很多关注.不过,肠道内的微生物中不止有细菌,另一种"菌"--真菌,在健康和疾病中可能同样重要. 近日,在顶尖学术期刊&l ... 肿瘤患者肠外营养导致中心静脉导管相关感染的研究进展 段万石,黄云超 昆明医科大学第三医院 云南省肿瘤医院胸外科 随着肿瘤患者肠外营养(PN)和中心静脉导管的广泛应用,中心静脉导管相关性感染已成为临床令人棘手的常见院内感染.在PN输注过程中,PN液在中心 ... 综述 | Cell 子刊:人体健康和疾病中的共生真菌 一.导读 哺乳动物的微生物群是机体表面的微生物的总和,与宿主健康和疾病密切相关.微生物群影响人体多种功能,包括肠道通透性和屏障功能.维生素合成.新陈代谢.神经活性.药物代谢.炎症和免疫. 在过去几十年 ... 16S 高通量 细菌培养 细胞免疫学揭示早期的双歧杆菌定殖或影响儿童期免疫系统成熟 人体微生物组是人体健康研究的关键.微基生物自成立以来,一直专注微生物的研究和利用,具有丰富的检测和培养经验.实验室建有微生物厌氧和需氧培养平台,可以根据客户需求提供需氧和厌氧菌种的活化和扩繁培养:也可 ... 科研 | Science:CX3CR1+单核吞噬细胞控制机体对肠道真菌的免疫反应 本文由卡内斯坦编译,董小橙.江舜尧编辑. 原创微文,欢迎转发转载. 导读 肠道真菌是肠道菌群的重要组成部分.但是宿主针对肠道真菌的免疫反应的具体机制目前尚不清楚.通过小鼠实验.细胞实验和人体实验,作者 ... 肠道真菌可阻止致病性真菌感染 在一项新的研究中,来自美国威尔康乃尔医学院等研究机构的研究人员发现通常存在于肠道中的常见真菌训练免疫系统如何应对它们更危险的亲属.这一过程中的故障会使人们容易受到致命的真菌感染.它揭示了人类与其相关微 ... 最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关 我们知道,肠道菌群在调节肠道生理中起着不可或缺的作用.最新研究发现,肠道真菌与宿主的健康和疾病有关. 细菌和真菌对免疫系统的作用非常相似,肠道细菌可以影响肠道真菌,如在某些情况下,大肠杆菌的超级感染会 ... 综述 | CURR OPIN MICROBIOL:微生物组介导的抗真菌免疫调节 编译:小鹿同学,编辑:小菌菌.江舜尧. 原创微文,欢迎转发转载. 导读 抗真菌免疫的特征在于免疫激活和免疫调节过程之间的持续相互作用.现在不仅在临床前动物模型中而且在人体中都清晰地显示了这些过程.为了 ... 益生菌与健康:唇疱疹、湿疹、尿布疹、鹅口疮 真正的健康和美丽不是来自药物,也不是来自那些昂贵的护肤品和化妆品,而是来自我们身体上的有益微生物.近些年来,肠道菌群的研究真是火得一塌糊涂,益生菌也因此成为了人类健康的新宠儿.确实,益生菌在人类健康的 ... 无菌鼠丨白色念珠菌的另一面 真菌有多可怕? 白色念珠菌是念珠菌属最常见的致病真菌,会在人体免疫缺陷时过度生长,从而引发从局部粘膜感染到全身性感染等程度不等的一系列疾病.肠道真菌紊乱可以造成严重的真菌感染.目前有效的抗真菌药物数量 ... 白色念珠菌调控肠道免疫并促进结肠癌发生发展的分子机制 2021年2月16日,南京大学医学院王婷婷课题组在EMBO Journal期刊上发表了文章Fungal-induced glycolysis in macrophages promotes colon ... 抗肿瘤治疗效果不好?你一定是忽略了这一点…… 为什么同样的治疗方案,有的人效果显著,而有的人治疗效果却不太满意?导致这种差异的原因有很多,但有一点经常被忽略--肠道微生物. 说到肠道微生物,大家可能既熟悉又陌生,经常听说但又不说不出具体是什么.肠 ... 清华郭晓欢团队突破:揭示丁酸增强化疗效果的免疫机制 | 热心肠日报 今天是第1769期日报. 清华大学:丁酸如何增强化疗抗癌疗效? 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