[深度学习] ''肺内原发性淋巴瘤''的病理与临床特点及影像鉴别诊断（建议收藏）~~~
1【概述】
淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，根据WHO病理分类分成霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non hodgkin’s lymphoma，NHL），HL以R-S细胞为特征，占所有淋巴瘤的10%～15%;而NHL又可继续分成B细胞、T细胞等亚型，占所有淋巴瘤的85%～90%。淋巴结是恶性淋巴瘤最常累及的部位，结外淋巴瘤占所有HL的5%，所有NHL的33%。
肺内原发性淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma）相当少见，严格定义为肿瘤仅限于肺（肺实质或支气管），伴或不伴肺门淋巴结肿大，就诊时或就诊后3个月随访期内无肺外淋巴瘤播散。
原发性肺NHL较HL相对多见，占所有结外NHL的3%～4%，占所有NHL的1%，占所有肺恶性肿瘤的0.5%～1%。发病高峰40～70岁。大多数为B细胞淋巴瘤，病理类型以黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（marginal B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）最为常见，70%～90%，属低级别的B细胞淋巴瘤；其次是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），5%～20%;以及淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid granulomatosis，LYG）。后两者属高级别的B细胞淋巴瘤，相对少见。其他的病理类型如间变型大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤也偶有报道。
原发性肺HL非常罕见，在英文文献上有关肺原发HL的报道少于100例，多为个案报道。最常见的病理类型是结节硬化型HL（nodular sclerosis Hodgkin lymphoma，NSHL），其次是混合细胞型HL（mixed cellularity Hodgkin lymphoma，MCHL）。
2【相关临床】
临床上原发性肺MALT患者半数以上无症状，肺部病变多由胸部摄片偶然发现，有症状者表现为非特异性呼吸系统症状，如咳嗽、轻度呼吸困难、胸痛、偶尔咯血等，系统性B症状（发热、盗汗和体重减轻，有B症状者较无B症状者预后不良）很少出现。就诊时大多数病变局限，Ⅰ或Ⅱ期多见。肿瘤惰性生长，可长期局限于局部。肺DLBCL与LYG属于高级别的淋巴瘤，多数有呼吸系统症状，约1/3的病人出现系统性B症状。病情常快速进展。
肺原发性HL与全身系统性HL一样，发病年龄呈双峰分布，即<35岁和>60岁，女性略多，男女比例1:1.4。肺原发HL常见症状为频发干咳，也可不伴有呼吸系统症状，系统性B症状常见。
淋巴瘤支气管内病变少见，支气管镜检查常常阴性，但支气管镜检查可排除感染性病变和中央型肺癌等肿瘤性病变。穿刺活检对高级别的淋巴瘤诊断率相对较高，而对低级别的淋巴瘤如MALT细针穿刺诊断率低，仅20%左右，空心针活检可提高诊断率，胸腔镜活检或开胸手术，加上免疫组化可准确诊断并分型。
3【病理特点】
肺MALT又称支气管相关淋巴组织淋巴瘤（bronchus-associated lymphoid tissue，BALT），是低度恶性的结外边缘区B细胞NHL，组织学上包含形态不一致的小B细胞。MALT 1983年首次由Isaacson和Wright报道，占所有淋巴瘤的5%。最常见于有黏膜组织的胃肠道、呼吸道、涎腺组织、眼附属器等，以及胚胎发育时从涎腺组织分化来的部位，如甲状腺等。肺为第二好发部位。病因上MALT被认为继发于炎症和自体免疫过程，肺MALT可能源于支气管对各种刺激性抗原的反应，包括吸烟和免疫性疾病，约1/4的病人有自体免疫疾病病史，如风湿、干燥综合征、混合型结缔组织疾病等，男女发病率相似或男性略多。发病高峰年龄在50～80岁，年轻人少见且多数伴有潜在的免疫抑制。
肺DLBCL过去又称高级别MALT，但这一名称已弃用，发病年龄30～80岁，平均60岁。DLBCL是高级别的恶性淋巴瘤，多发生于免疫缺陷的病人，由于组织学上常常可以看到DLBCL与MALT同时存在，故多数作者认为DLBCL可由低级别B细胞淋巴瘤如MALT转变而来，但此观点目前尚有争议。
肺LYG又称肺血管中心性淋巴瘤和血管中心性免疫增生性疾病，很少见。LYG是一种由EB病毒驱动的B淋巴细胞增生性疾病，疾病晚期为大B细胞肿瘤性增生。是主要累及肺的多系统病变，肺外病变主要累及皮肤和神经，很少伴有肝脾及骨浸润。发病高峰30～50岁，男女比例1～1.6:1。肿瘤以血管为中心，形成血管破坏性炎症，伴不典型淋巴样细胞，中心坏死多见。病理分类上LYG究竟属原发性血管炎或恶性淋巴瘤曾经颇有争议，1972年Liebow等最早发现LYG不同于其他良性肉芽肿性病变。根据临床病理、免疫表型等研究最终认为这是一组结外B细胞性淋巴瘤。根据细胞不典型的程度及不典型细胞的比例，肿瘤可分为3级，多数研究者认为LYG，特别是2级或3级的病变属恶性。
高级别的B细胞淋巴瘤在发病率上可能存在低估，因为这些肿瘤很快进展到纵隔或胸外。
4【影像学检查与方案】
胸部多排螺旋CT是评价肺淋巴瘤的首选方法，薄层CT对于显示病变特别是磨玻璃样病变及鉴别诊断更有价值。颈腹盆部CT用于排除淋巴结和其他部位结外淋巴瘤。对于已确诊的肺MALT，有必要行MRI检查其他黏膜部位包括眼耳鼻喉、腮腺、泪腺等，通过胃镜肠镜检查上、下消化道排除肺外病变。
胸部平片可以发现病变，但对定性帮助不大。B超价值不大。MRI也可显示肺部病变，但空间分辨率不如CT。PET-CT对原发肺淋巴瘤的诊断价值有限。对于高级别的淋巴瘤可用于排除肺外病变。
5【影像诊断】
X线：可显示单发或多发结节、肿块、实变以及斑片状或弥漫性的网状密度增高影。气管内病变或气管周围病变平片可能为阴性，需要通过CT进一步评价。
CT:原发性肺淋巴瘤的CT表现多种多样，常见征象包括：单发或多发结节或肿块，可伴或不伴空洞形成；单发或多发段、叶或支气管周围的实变伴支气管充气征（图1）、血管造影征；局限性或大片磨玻璃样影（图2）;沿支气管血管束或间质淋巴管浸润扩展伴小叶间隔增厚形成的网状结节状影；支气管内肿块伴阻塞性肺炎或肺不张等。
原发性肺淋巴瘤可以为孤立性病变，也可以多发，累及肺的一侧或双侧，无明显肺野分布差别，双侧多发病变（43%～67%）较单侧病变（33%）更多见。影像学表现多种多样，不同的病例表现不一，对多发病变者常见上述多种影像表现同时存在。而不同亚型，原发或继发的肺淋巴瘤可以有相似的表现，仅凭影像学表现很难区分。支气管充气征和血管造影征是淋巴瘤的常见伴随征象，但同样也可见于细支气管肺泡癌和一部分肺炎中，并非淋巴瘤的特异性征象。
原发肺淋巴瘤中肺MALT最常见，主要表现为单发或多发的肺实变或肺结节/肿块伴支气管充气征（图3）。病变内支气管形态可表现为正常或扩张，肺实变中偶尔可以观察到空洞形成，这些空洞往往与支气管的扩张充气有关（图4）。与其他类型淋巴瘤类似，原发MALT常见多种影像表现同时存在（图5）。极少数病例可出现胸腔积液（图6）。起源于中央大支气管壁的肺淋巴瘤罕见，表现为支气管壁的均匀增厚（图7）。大多数病变发展缓慢，在较长期的随访中无明显变化，所以当上述征象持续存在且抗感染治疗无效时，应考虑活检排除MALT淋巴瘤可能。
图1 MALT
图2 MALT
图3 MALT
图4 MALT
图5 MALT
图6 MALT
图7 MALT
LYG最特征性的表现为沿支气管血管束分布的边界清楚或不规则的结节、成簇的肿块，以中下肺野分布为主，伴薄壁的空洞形成。这体现了LYG的血管中心分布。Lee报道肿瘤可以生长于大的肺动脉腔内，引起血管闭塞。对于伴有肺门肿块的病例MRI可以较CT扫描更好地确定是否有动脉狭窄或闭塞。影像上弥漫性的点及网状阴影，组织学上为不伴肺梗死的血管中心的肉芽肿浸润，而大的肿块则对应于淋巴肉芽肿病的肺梗死。
原发性HL最常见的CT表现是周围型肺结节或肿块，密度可不均匀或伴空洞形成，以单发肿块或散在多个结节最常见，数量通常较少；其次是叶或段的肿块样实变或不张；肿瘤沿淋巴引流路径的间质浸润最为少见。发生部位以上肺多见。原发性HL空洞发生率较NHL高，空洞形成在NHL中很少见，多出现于恶性程度较高的淋巴瘤。在3组病例报道总病例241例NHL中，仅4例（1.6%）病灶内有空洞形成。
MRI:同样可以显示肺内病变，但空间分辨率不如CT;在显示是否有胸壁侵犯方面优于CT。
PET-CT:对高级别的肺淋巴瘤非常敏感，但特异性不高，感染性病变，术后或活检后都有可能形成假阳性病变。而低级别的肺淋巴瘤如MALT淋巴瘤其18F-FDG摄取较低，或不均质。Bae等报道6例MALT淋巴瘤表现为轻度的FDG摄取增高，mSUVs为2.2～6.3，5例不均质摄取。Beal等对11例MALT病例的分析也显示相似的结果，mSUVs为2.6～26，中位mSUV为3.7，多数病例仅表现为可辨但并不显著的FDG摄取增高。
6【诊断要点】
原发性肺淋巴瘤的临床及影像诊断均比较困难，如果出现典型征象，临床过程呈惰性发展，同时伴有其他免疫系统疾病，可考虑MALT。细针穿刺对低级别肿瘤诊断价值有限，切割针穿刺、手术活检加上免疫组化可最终正确诊断并分型。
7【鉴别诊断】
1.细支气管肺泡癌 肺炎型及多发结节型肺泡细胞癌与淋巴瘤表现相似，鉴别诊断困难。临床咳泡沬痰，肺内出现大片实变或磨玻璃样阴影或多发磨玻璃样结节或实质结节应考虑肺泡细胞癌。典型病例若同时出现前述多种CT征象，抗感染治疗又无效时，应首先考虑淋巴瘤。支气管充气征和血管造影征在BAC、肺淋巴瘤中都可出现，对鉴别诊断帮助不大。两者的鉴别常常需要穿刺活检。
2.Wegener肉芽肿 是一种少见的坏死性脉管炎，可并发副鼻窦和肾脏损害，影像学表现多种多样，包括①结节：可有空洞形成，可呈游走性，不会像淋巴瘤进行性增大；②肺部出血形成磨玻璃样影，经过治疗可以吸收；③气道狭窄和溃疡形成。以上征象薄层CT显示较好。与LYG类似，WG病理上可同时发生肺血管炎和肉芽组织形成，故两者无论从临床或影像上都需要仔细鉴别。此外其他一些良性肉芽肿性病变，如坏死性结节病、淋巴脉管炎等都可以形成多发结节及间质病变，在鉴别诊断时均要考虑到。
3.淋巴细胞间质性肺炎 是一种良性淋巴增殖性疾病，病理上有时候与淋巴瘤非常相似，需要特殊染色才能鉴别。临床上常伴随系统性疾病，如干燥综合征、HIV感染和多中心的巨淋巴结增生症。淋巴细胞间质性肺炎为弥漫性的肺部病变，应用皮质类固醇药后肺部病变可消退。其CT表现多种多样，包括双肺广泛的磨玻璃样阴影、局限性实变、多发边缘模糊的结节，薄壁囊肿等，多种征象可同时出现。Ichikawa等认为在这些征象中，双肺多发囊肿形成是其与恶性淋巴瘤相鉴别的最具特征性表现。但我们观察到薄壁囊肿同样也可出现于肺淋巴瘤中（图5）。部分作者认为双肺多发小结节也是淋巴细胞间质性肺炎的特征性表现之一，McGuinness等报道5例HIV相关性淋巴细胞间质性肺炎，4例CT表现为2～4mm的肺部结节。胸腔积液及淋巴结肿大更多见于淋巴瘤，特别是继发性或复发性肺淋巴瘤，淋巴细胞间质性肺炎少见。LIP如果发生在多中心巨淋巴结增生症的基础上也常伴有纵隔淋巴结肿大，但其肿大淋巴结与淋巴瘤相比血供更丰富，强化更明显。
8【治疗转归】
肺淋巴瘤的治疗转归与病理类型相关，低级别的MALT发展缓慢，预后非常好。部分病例可向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。治疗方式尚有争议，可选择观察随访、手术切除、局部放疗或单药化疗。约2/3的患者病变可长时间局限于局部，经过手术和（或）病变部位放疗，这部分患者可长期生存甚至痊愈。较低剂量放疗（30Gy）可使绝大部分病变得到控制。早期病变一般不再加化疗。5年生存率80%～95%，平均生存时间>10年。
高级别的B细胞淋巴瘤在手术切除后往往采用多药联合化疗。预后较低级别淋巴瘤差，易于进展、局部或远处复发，平均生存期8～10年，有免疫缺陷患者生存时间缩短。
LYG个体预后差异较大，治疗可单用类固醇治疗或加用环磷酰脓或其他联合化疗，尽管有报道部分病例可自行缓解或经治疗后缓解，但大部分病人预后较差，联合化疗无效。中位生存期4年。
原发肺HL是HL的进展型，预后相对较差，2年无病生存率低于50%，与预后不良相关因子包括老年、B症状、双侧病变、多叶浸润、侵犯胸膜及空洞形成，病变范围小的可手术切除，否则即使是局限性病变也应采取放疗加多药联合化疗。