猴子、老鼠和雪貂如何帮助科学家开发新冠病毒疫苗
本文为《自然》杂志3月9日发布的报道。
随着冠状病毒在全球范围内传播，缅因州海岸上的一个小镇已成为研究人员为防治COVID-19的研究中心。位于巴尔港（Bar Harbor）的小鼠繁育设施杰克逊实验室（Jackson Laboratory）急于生产转基因小鼠，科学家希望这些小鼠能够帮助他们了解这种病毒。
该研究所鼠标库已经从大约50个实验室收到了3,000多只小鼠的订单，这些小鼠产生了人类版本的ACE2蛋白，该蛋白是SARS-CoV-2病毒用来进入人类的细胞。
全世界有超过110,000例确诊的人类病例，并且没有冠状病毒消失的迹象，研究人员正在寻找动物实验来了解COVID-19。他们正在测试猴子，小鼠甚至雪貂，以解决有关该疾病的关键问题，并快速跟踪可能的药物和疫苗以进行临床试验。
最初的结果正在出现：中国的研究小组已经报告了感染具有人类ACE2基因的monkey1和mouse2的初步发现。研究雪貂的实验室说它们也应该很快得到初步结果：由吉朗澳大利亚动物健康实验室的病毒学家S. S. Vasan领导的一个研究小组发现，这些动物很容易感染SARS-CoV-2。在测试潜在疫苗之前，研究人员正在研究感染的过程。
雪貂是流行性感冒和其他呼吸道感染的模型，因为它们的肺部生理与人类相似，研究人员希望雪貂能够模仿人体内COVID-19的各个方面，例如其传播。
但是没有动物模型是完美的。威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学家David O’Connor说：“不仅需要一种动物模型，而且需要多种动物模型。”猴子和老鼠告诉研究人员关于感染的不同情况，阐明诸如免疫系统作用或病毒传播方式等因素。 O’Connor说：“我们可以尝试尽可能快地学习，并将其与诊所中不断涌现的大量数据相集成。”
轻度疾病
奥康纳和威斯康星大学病毒学家托马斯·弗里德里希（Thomas Friedrich）等分享了研究灵长类动物和其他动物感染的努力细节。他们还没有开始对猴子进行测试，他们将与位于马里兰州弗雷德里克的美国国家过敏和传染病研究所的专门收容所的同事们进行测试。
由中国科学院病毒研究所病毒学家领导的这项研究发现，感染冠状病毒的恒河猴猕猴的病情较轻，没有发烧，但是他们的肺部X射线显示出肺炎的征兆，与COVID-19的人类相似。对一些猴子实施安乐死并解剖其肺后，这一点得到了证实。
研究人员在感染三天后杀死了两只猴子，六天后又杀死了另一对。他们监视了另外两只动物三个星期。这些猴子体重减轻了一些，但似乎没有其他严重的症状。
O’Connor说，猴子似乎会出现与轻度COVID-19人群相似的症状，这一事实很重要。他补充说，要找到更好的模型来应对更严重的人类感染，研究人员将不得不研究不同的动物并改变其他实验因素，例如病毒的作用途径。但是，由于猴子具有与人类相似的免疫系统，因此它们对于测试我们的身体如何应对病毒很有用。
弗里德里希说，有迹象表明一个人自身的免疫反应会加剧某些疾病，例如流行性感冒和严重急性呼吸道综合症（SARS）。猴子将帮助确定COVID-19是否属于这种情况。
研究人员将尝试在猴子中解决的另一个紧迫问题是，该病毒是否可以隐藏在表面上已经治愈被感染的个体的某些器官中。弗里德里希说，这种样本池的存在可能解释了一些证据，表明一些人在恢复后已经被冠状病毒再次感染。
啮齿动物再访
许多试图了解COVID-19的研究人员正在转向动物研究的坚强力量–实验老鼠，以测试药物和疫苗，并调查感染的性质。杰克逊实验室正在繁殖的啮齿动物，被称为人源化ACE2（hACE2）小鼠，是针对2002-2003年SARS爆发而开发的。
但是随着对SARS研究的兴趣和资金的减少，许多实验室停止了对小鼠的研究，爱荷华州爱荷华大学的冠状病毒学家斯坦利·珀尔曼说，他的实验室研发了其中一种菌株。他说，现在一切都变了：“每个人都想要这些老鼠。没有人真正拥有它们。”
杰克逊实验室（Jackson Laboratory）在此次疫情爆发之前并未维持hACE2小鼠的克隆。但它现在正在建立，首先是由Perlman提供的小瓶小鼠精子。卢茨说，第一批幼仔是在上周出生的，杰克逊计划在五月份开始向研究人员提供疫苗。“我们与运送小鼠之间存在着生物学问题，这就是妊娠。”
在等待hACE2小鼠名单中的是迈克尔·戴蒙德（Michael Diamond），密苏里州圣路易斯华盛顿大学的一名病毒免疫学家。他和他的团队希望使用这些小鼠来测试疫苗和基于抗体的治疗方法。他们还想利用CRISPR基因编辑来鉴定使小鼠更易感染或更抗感染的基因。
当戴蒙德和他的团队等待时，他们正在开发其他鼠标模型。在一组正在进行的实验中，他们正在尝试使用病毒作为载体，向小鼠灌输人类版本的ACE2。另外，他们感染了SARS-CoV-2免疫系统的小鼠。希望该病毒在反复注入这些小鼠后，将获得突变，帮助其以健康的免疫系统感染啮齿动物。戴蒙德说，同样的方法也适用于寨卡病毒。
初始点
至少有一个可以接触到hACE2小鼠现有菌落的实验室已经开始用冠状病毒感染它们。中国的一个研究小组在上个月在bioRxiv上发布预印本，该报告描述了感染这些小鼠的初步结果。小鼠像恒河猴一样，似乎只出现了轻度的疾病，显示出体重减轻和肺炎的征兆，但没有那么严重。
北京协和医学院的病毒学家秦川说，这些动物对于抵抗SARS-CoV-2应该是有用的。研究人员还确定了被感染小鼠的免疫反应，可以指导疫苗的开发。而且，在未发表的工作中，他的团队发现了几种药物，它们减慢了病毒的复制速度并限制了动物的体重减轻。
Perlman说，只发展为轻度感染的动物可能对测试药物和疫苗有用，但它们可能无法帮助科学家了解更严重的病例。 “它并没有真正告诉你有关病毒是如何引起疾病的。”他说，他会在可能的时候尝试感染hACE2小鼠，但他已经在考虑开发其他小鼠模型以更好地模仿严重病例。
“许多模型并不完美；我们会尽力而为。” Perlman说。
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