【有机】Bill Morandi课题组：利用钯催化配体协助的卤交换过程实现芳基羧酸的脱羰碘化反应
有机卤是有机化学中最常见的官能团之一，其广泛存在于天然产物、药物、农药、功能性材料和分子识别领域当中。此外，它也是有机合成化学中重要的合成砌块，可以利用过渡金属活化碳卤键、金属卤交换或者亲核取代等过程实现转化。近些年曾有报道利用钌、镍、铜催化或者无过渡金属催化条件下实现了C(sp2)-X键（X为卤素）的构建。在过去的几十年里，Pd(0)/Pd(II)催化体系因其温和的反应条件和广阔的底物范围，成为了一种构建C(sp2)-X键的有效策略。Hartwig对芳基-Pd(II)-卤化合物的还原消除进行了系统的化学计量研究，为更好地合成芳基卤化物奠定了基础。随后，Buchwald、Sanford和其他课题组进一步拓宽了Pd(0)/Pd(II)催化体系来构建碳卤键的方法。
在芳香族卤化物中，芳香碘化物因其在交叉偶联反应中优越的反应性、在高价碘化学中潜在的应用性等独特的性质占据了很重要的位置。尽管近年来在过渡金属催化构建碳卤键领域取得了很大的进展，但是探索温和地构建C(sp2)-I键的方式依然值得关注。由于羧酸类化合物廉价易得且广泛存在于天然产物中，其可以作为合成起始物，通过脱羰或者脱羧途径实现目标产物的合成。鉴于羧酸的这些优点和芳基碘化物广泛的合成用途，实现由芳基羧酸直接合成芳基碘化物具有重要的价值。从Hunsdiecker反应后，近些年利用芳基羧酸的脱羧和脱羰碘化过程也得到了发展。然而，目前的反应仍存在一些缺陷，例如它们需要对羧酸进行预活化，并且使用化学计量的过渡金属或者利用特制的铱光催化剂来实现C-I键的构建。此外，一些报道的底物范围受限或者产率不是很高。Larrosa等课题组开发了一种利用磷酸钾和分子碘在无过渡金属催化的条件下实现芳基羧酸的碘化过程。但是其底物范围大多局限于具有邻位取代基的富电子底物或者具有若干氟取代基的底物，而简单的苯甲酸和对硝基苯甲酸则完全不能发生该反应。另外，在一些例子中可以观察到二碘化产物生成。
2018年，Morandi课题组开发了一种利用复分解反应，实现由酰氯到芳基碘化物的转化（Scheme 1a），并提出了在Xantphos配体促进下可逆的C-P还原消除可实现芳基碘化物和芳基酰氯之间的芳基交换反应。其中，机理研究证明，Xantphos作为芳基存储基团单元介导了芳基配体交换而不是卤化物或羰基的交换。在许多情况下，除了将羧酸转化为酰氯所需的活化步骤之外，还需要过量的碘化试剂来实现较高的转化率。此外，在反应过程中还生成了化学计量的酰氯副产物，为芳基碘化物的纯化提供了不便。
受到Pd/Xantphos催化体系能够促进C-I键的还原消除的启发，作者希望通过将羧酸原位活化为酰氯的策略，可以实现由简单易得的芳基羧酸和常见的碘源通过脱羰碘化过程来实现芳基碘化物的合成（Scheme 1b）。最近，苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组报道了一种钯催化芳基或烯基羧酸的脱羰碘化反应。其利用碘丁烷作为碘源，通过与原位形成的酰氯发生脱羰碘化过程，实现了多种芳基或烯基碘化物的合成。此外作者还进行了初步的机理研究。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202103269）上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用苯甲酸1a和1-碘丁烷2作为底物，进行了条件筛选，最终确定5 mol% Pd2(dba)3、10 mol% Xantphos、1.1 equiv. proton sponge、1.4 equiv. PyCIU，以0.1 M甲苯做溶剂、120 ℃条件下反应16 h为最优反应条件（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者利用不同的芳基或烯基羧酸进行了底物适应性的研究，实验结果证明该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，该反应能够对一些含有羧基的药物分子骨架进行修饰，证明此转化具有较好的应用性（Table 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明该反应的机理，作者进行了一系列机理验证实验。首先作者合成了Pd(Xantphos)与苯甲酰氯的C-Cl发生氧化加成后的络合物4以及Pd(Xantphos)与碘苯的C-I发生氧化加成的络合物5。在最优的反应条件下，两种络合物均可以得到产物3a，因此证明这两种络合物可能都参与了催化循环（Scheme 2a）。随后作者设想在发生氧化加成后，络合物4可能会脱CO。如果这一假设成立，那么体系中若存在CO将会抑制此反应。因此作者进行了控制实验，结果表明该反应中存在脱CO的过程（Scheme 2b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还通过GC-MS分析观察到了1-氯丁烷的存在，随后又将合成的底物10置于标准反应条件下，以95%的产率分离出了相应的卤交换产物11，并且没有检测到烯烃副产物的生成，证明该反应不是通过烷基碘的C-I键氧化加成、β-H消除等过程来实现试剂的活化的（Scheme 3a）。之后作者又利用计量实验合成出络合物9，并用31P{1H}-NMR以及单晶衍射实验证明了化合物9的存在（Scheme 3b）。接下来作者利用控制实验发现化合物9与萘碘化物可以发生反应，并且以77%的产率得到烷基氯化物11，这证明了膦盐的氯负离子是亲核取代的试剂。（Scheme 3c）。之后作者又利用化合物12和化合物10进行反应，反应完全转化，证明该亲核取代过程是可行的。另外，利用化合物10和合成的Ar-Pd-Cl络合物14发生反应时，产率只有7%，证明Ar-Pd-Cl中间体与烷基碘化物是不能直接反应的（Scheme 3d）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者提出了该反应的机理（Scheme 4）。首先，proton sponge和PyCIU原位活化羧酸后 (Xantphos)Pd(0)氧化加成到C-Cl键形成络合物I，其随后释放CO得到络合物I。络合物II可以在一定条件下进行C-Cl键还原消除得到芳基氯化物。然而，在作者的研究实验中并未观察到氯苯的生成，表明络合物II化学选择性地发生C-P还原消除得到络合物III。目前尚不清楚CO的释放是发生在C-P还原消除和亲核取代之前还是之后。Arndtsen曾经证明CO使Pd中心更缺电子，可以促进类似的还原消除过程的发生，这可能也适用于C-P还原消除的情况。由于氯离子在络合物III的外层，因而可以快速地与烷基碘化物发生亲核取代，形成碘离子在外的络合物IV。然后这个络合物经过C-P氧化加成形成络合物V，随后进行还原消除，得到所需的芳基碘化物，并完成催化循环。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组报道了一种利用廉价易得的芳基或烯基羧酸与1-碘丁烷的脱羰碘化反应。芳基羧酸和一些具有该结构的药物分子可以实现转化证明了该过程具有很好兼容性。此外，传统碘化方法不能兼容的贫电子的底物，在该过程中可以顺利完成转化得到相应的芳基碘化物。该反应首次实现了由C-P还原消除协助、接着在Pd中心依次进行亲核取代和氧化加成从而实现了卤交换过程。