【ERA-EDTA 2021】DAPA-CKD研究：达格列净治疗CKD再添新证据
第58届欧洲肾脏病年会（ERA-EDTA）于2021年06月08日顺利落下帷幕。本次大会以虚拟会议的形式线上召开，汇集了众多肾脏病领域专家学者，畅谈最新研究进展和诊疗方案优化。2020年公布的DAPA-CKD研究为CKD诊疗带来了新希望，此次ERA-EDTA年会进一步公布了DAPA-CKD研究的数项最新数据分析结果，为此本刊特邀复旦大学附属华山医院郝传明教授对本次大会公布的DAPA-CKD最新数据进行解读。本文整理研究精要，与读者共享！
教授，主任医师，博士生导师
复旦大学附属华山医院肾内科主任、复旦大学肾脏病研究所常务副所长
中华医学会肾脏病学分会常务委员；中国医师协会肾脏内科分会常务理事、副干事长；中国生理学会肾脏生理分会主任委员；上海市医师协会肾脏内科医师分会副会长；上海市医学会内科专科分会副主任委员
Am J Physiol–renal编委；Kidney Disease副主编；基金委二审专家
主要从事高血压和糖尿病肾病的基础和临床研究
先后主持国家自然基金重点项目，国际合作重点项目，面上项目、卫生部行业基金子课题、973子课题、美国国立卫生院基金等
近年来发表SCI收录论文100余篇（包括JCI, JASN, KI, Hypertension, Nat Med等）
DAPA-CKD研究回顾
DAPA-CKD是SGLT2抑制剂首个针对CKD（伴或不伴2型糖尿病）患者的肾脏终点研究。研究结果显示：达格列净显著降低主要终点风险39%，降低肾脏特异性复合终点风险44%，降低心血管复合终点风险29%，降低全因死亡风险31%。此项研究实现了CKD领域的治疗突破，今年4月的世界肾脏大会（WCN）中，也陆续公布了该研究IgA亚组数据及CKD 4期亚组数据，达格列净心肾获益一致，且安全性良好。因此我们更加期待在今年ERA-EDTA年会上公布的最新DAPA-CKD研究结果。
*主要终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，肾性或心血管死亡；肾脏特异性复合终点：eGFR下降≥50%，进展至ESRD，肾性死亡；心血管复合终点：心血管死亡或心衰住院。
达格列净显著降低CKD（伴或不伴2型糖尿病）患者的尿白蛋白
前期研究发现，SGLT2抑制剂可减少糖尿病肾脏病患者尿白蛋白，但该类药物对非糖尿病CKD尿白蛋白的影响还不清楚。本次研究首次公布了达格列净对CKD伴或不伴糖尿病尿白蛋白的影响。
亮点一：整个治疗期间达格列净与安慰剂相比降低UACR 29.3% (95%CI 25.2-33.1)，P<0.001（图1）
图1：两组患者的UACR的平均变化
· 如果将患者尿白蛋白由≥300 mg/g转变为<300 mg/g，称为尿白蛋白缓解，达格列净组尿白蛋白缓解累积发生638例，明显高于安慰剂组（424例），HR 1.81（95%CI， 1.60-2.05）（图2）；
图2：两组患者尿白蛋白由≥300 mg/g转变为<300 mg/g事件累积发生率
· 如果将患者尿白蛋白由<3000 mg/g转变为≥3000 mg/g，称为尿白蛋白进展；达格列净组尿白蛋白进展累积发生95例，明显少于安慰剂组（215例），HR 0.41（95%CI，0.32-0.52）（图3）。
图3：两组患者尿白蛋白由<3000 mg/g转变为≥3000 mg/g事件累积发生率
亮点二：与安慰剂相比，达格列净可显著降低合并2型糖尿病CKD患者的尿白蛋白，也可显著降低不合并2型糖尿病CKD患者的尿白蛋白
· 合并T2D的CKD患者，达格列净较安慰剂平均降低UACR 35.1%（95% CI 30.6-39.4；P<0.001)（图4）；
图4：两组患者UACR的平均变化（合并T2D的CKD患者）
· 不合并T2D的CKD患者，达格列净较安慰剂平均降低UACR 14.8%（95% CI 5.9-22.9；P=0.001)（图5）。
图5：两组患者UACR的平均变化（不合并T2D的CKD患者）
小结
这项来自于DAPA-CKD研究根据预先设定的分析显示，SGLT2抑制剂达格列净对伴或不伴2型糖尿病的CKD患者的尿白蛋白都有明显的降低作用。大量观察性研究和荟萃分析都显示，尿白蛋白的减少与肾功能保护密切相关。该研究进一步支持达格列净对伴和不伴T2D CKD患者的肾脏有重要保护作用。
达格列净有望成为治疗FSGS患者的新策略
前期研究显示，达格列净可使糖尿病肾病、非糖尿病肾病、IgA肾病患者的肾脏和心血管获益。本研究公布了DAPA-CKD研究中，达格列净对局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的影响。FSGS患者占DAPA-CKD总人群的2.7%，共115例（达格列净组N=53，安慰剂组N=62，两组患者的基线特征相似）。
亮点一：达格列净可降低FSGS患者的主要复合终点风险55%，与总体结果一致（图6）
图6：FSGS患者的主要复合终点
亮点二：达格列净可延缓FSGS患者的eGFR下降（图7）
达格列净组和安慰剂组从基线到治疗结束的eGFR斜率分别为-3.6（SE：0.5）和-4.5（SE：0.5）mL/min/1.73m2/年，组间差异为0.9mL/min/1.73m2/年（95%Cl -0.6-2.3）（图7）。
图7：FSGS患者eGFR随时间变化的情况
亮点三：达格列净安全性良好（表1）
下表可见达格列净严重不良事件较少，所有受试者均无糖尿病酮症酸中毒及低血糖的发生（表1）。
表1：FSGS患者的安全性结局
小结
FSGS是成人肾病综合征的重要原因，在诊断后的10-20年内，约40%~70%的FSGS患者会进展为ESKD。肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断和免疫抑制疗法是公认的FSGS治疗方法，但这些治疗的疗效循证有限。本次ERA-EDTA公布的这项预设的DAPA-CKD二次分析表明，达格列净可降低FSGS患者的eGFR下降率，同时表现出良好的安全性，这对FSGS患者的治疗有着重要的临床意义。
达格列净可能是预防AKI的可行治疗策略
本研究根据预期设计，分析了DAPA-CKD人群，达格列净对急性肾损伤的影响。急性肾损伤被定义为肌酐翻倍。
亮点一：达格列净可降低CKD（伴或不伴2型糖尿病）患者的AKI风险（图8）
图8：两组患者AKI的累积发生率
亮点二：在不同心肾风险水平下，达格列净对AKI的影响一致，无异质性，与其他SGLT2抑制剂的临床试验结局相似（图9）
图9：基线各亚组发生AKI的分析
小结
这项DAPA-CKD的事后分析结果表明，达格列净可降低伴或不伴2型糖尿病的CKD患者的AKI风险，在不同心肾风险水平下结果一致，SGLT2抑制剂可能是预防AKI的可行治疗选择。未来需要进一步的随机对照试验来证实SGLT2抑制剂在预防AKI方面发挥的作用。
总结
此次ERA-EDTA大会公布的DAPA-CKD研究数据进一步证明了达格列净在降低CKD患者尿白蛋白、延缓FSGS进展、预防AKI方面能带来显著获益，从而延缓CKD进展，改善CKD患者的生活质量。DAPA-CKD研究结果对进一步优化CKD患者治疗方案有重要意义，有望为CKD患者带来更加美好的未来。
参考文献：
1. 58th ERA-EDTA Congress 2021-Abstract Supplement-FC063-Dapagliflozin decreases albuminuria in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: Insights from the DAPA-CKD trial
2. 58th ERA-EDTA Congress 2021- Late Breaking Clinical Trials-Presentation ID MO1060- Dapagliflozin and acute kidney injury in patients with chronic kidney disease
3. 58th ERA-EDTA Congress 2021-Late Breaking Clinical Trials-Presentation ID LB003-Effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with focal segmental glomerulosclerosis: A prespecified analysis of the DAPA-CKD trial