全球首个软骨发育不全症药物！C型利钠肽类似物vosoritide治疗5年：骨龄正常进展，耐受性&安全性良好!

2021年04月16日讯 /生物谷BIOON/ --BioMarin是一家全球性的生物技术公司，致力于为患有严重和危及生命的罕见和超罕见基因疾病的患者开发和商业化创新疗法。近日，该公司在2021年美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）年度临床遗传学会议上公布了vosoritide（伏索利肽，BMN111）治疗软骨发育不全症（Achondroplasia）儿童患者一项正在进行的开放标签2期扩展研究的最新数据，结果显示：治疗5年（60个月）期间，生长速度的改善持续，生长期的总持续时间没有缩短。骨龄进展正常，每年一次手部前后位（PA）X光片显示骨骼矿物质含量和骨密度无明显变化。

vosoritide是一种每日注射一次的C型利钠肽（CNP）类似物，用于治疗儿童软骨发育不全症（achondroplasia），这是人类中最常见的不成比例的身材矮小。

目前，vosoritide正在接受美国FDA的优先审查和欧盟EAM的审查。美国方面，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年8月20日；欧盟方面，CHMP的意见预计将于2020年6月公布。此前，vosoritide在美国和欧盟已被授予治疗软骨发育不全症的孤儿药资格（ODD）。

如果获得批准，vosoritide将成为第一个治疗软骨发育不全症的药物。该药可治疗疾病的根本原因，代表着一个重大医学突破，有潜力对患者的生活产生有意义的影响。

软骨发育不全症儿童

ACMG年会上公布的2期扩展研究的最新数据显示：治疗60个月期间，观察到的年生长速度（AGV）平均（±SD）增加为1.35（±1.07）cm/年。使用儿童平均身高CDC标准，在60个月时，身高Z评分（以标准差的形式，来衡量相对于年龄和性别匹配的儿童平均身高的身高缺陷）的总体平均值（±SD）增加了0.78（±0.70）。vosoritide在15和30μg/kg/天的剂量下耐受性良好，安全性没有变化，随着时间的推移没有出现新类型的不良事件（AE），也没有严重的不良事件与治疗有关。

除了2期扩展研究外，BioMarin还就其多国观察性研究“欧洲软骨发育不全的终生影响”（LIASE）进行了口头陈述和海报，这是第一次在欧洲进行的软骨发育不全的多国观察性和回顾性自然史研究，使用标准化工具，在入组时针对多个生活质量（QoL）领域收集横断面患者报告结果（PRO）成分。该研究收集了至少5年的回顾性医学数据，目的是通过测量受影响个体的临床负担、医疗资源使用和健康相关生活质量（HRQoL）来量化软骨发育不全对年龄谱的影响。

研究结果表明，软骨发育不全患者在不同年龄段的医疗条件和共病、手术负担和住院次数都有所增加，其中最年轻和最年长年龄组的影响最为显著。此外，一项探索性分析显示，身高和身高Z评分与共病（如耳鼻喉）问题和脊髓压迫/狭窄）之间存在相关性。这项研究的海报进一步强调，在一些问卷调查中，HRQoL得分低于一般人群，特别是在身体和心理社会领域，并描述了身高、身高Z得分和HRQoL之间的相关性。这些发现强调了软骨发育不全患者在其一生中进行临床评估的必要性，以及制定基于共识的管理指南的必要性。

vosoritide临床项目的临床调查员、加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院专注研究骨骼发育不良的儿科教授Paul Harmatz表示：“这项扩展研究的新数据表明，经过5年的治疗，骨龄不会加快，生长期的总持续时间也不会缩短，我们对此感到鼓舞。虽然时间还早，但我们看到比例并没有恶化。我们期待着随着时间的推移在扩展研究中进一步跟进，以获得有关比例性的更多见解。”

vosoritide作用机制（点击图片查看大图）

软骨发育不全症是人类中最常见的不成比例的身材矮小，其特征是软骨内骨化减慢，导致长骨、脊柱、面部和颅底不成比例的短小和结构紊乱。这种情况是由成纤维细胞生长因子受体3基因（FGFR3）突变引起的，FGFR3是骨生长的负调节因子。

除了不成比例的身材矮小，软骨发育不全症患者可能会经历严重的健康并发症，包括大孔压迫、睡眠呼吸暂停、弯腿、面部发育不全、下背部永久性摆动、椎管狭窄和反复的耳部感染。其中一些并发症可能导致需要进行侵入性手术，如脊髓减压和伸直弯曲的双腿。此外，研究显示每个年龄段的死亡率都在增加。

超过80%的软骨发育不全症儿童的父母都是中等身材，并且疾病是由自发基因突变所引起的。全球软骨发育不全症的发病率，约为25000例活产儿中有一例。

vosoritide是一种从天然人肽中衍生出来的C型利钠肽（CNP）类似物，是一种有效的软骨内骨化刺激剂。天然人肽是骨骼生长的正向调节因子。vosoritide与特定受体结合，启动抑制过度活跃的FGFR3通路的细胞内信号。

目前，vosoritide正被评估用于生长板（growth plate）仍处于“开放”状态的儿童，通常是18岁以下的儿童，这些患者约占软骨发育不全症患者的25%。在美国、欧洲、拉丁美洲、中东和大部分亚太地区，目前还没有获得监管批准用于治疗软骨发育不全症的药物。（生物谷Bioon.com）

原文出处：BioMarin Announces New and Updated Data at 2021 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Annual Clinical Genetics Meeting Demonstrating Commitment to Understanding Achondroplasia and Potential Treatment Choice