行业观察丨泛生子2020研发投入增长超六成，肝癌早筛全民时代指日可待
癌症早筛行业还没有到纯商业化竞争的阶段，目前比拼更多的仍是产品研发能力
抽一管血便能够筛查出早期癌症，这样的技术正走入人们的生活，中国癌症早筛市场正蓬勃发展。
研究者发现，当肿瘤细胞凋亡的时候，其DNA碎片会释放到外周血里。理论上，一管血里有可能发现从多个组织器官、多种肿瘤释放出来的DNA，可能把中国常见的食管癌、胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等癌症在可治愈的早期发现出来，可极大增加癌症病人的治愈率，“谈癌色变”或成往事。
灼识咨询(CIC)发布的行业报告显示，到2030年中国癌症早检早筛的总市场潜力将超过2000亿元人民币。
面对千亿市场，参赛者众多，已有企业走在前列。2020年6月，泛生子在美国纳斯达克敲钟，成为赴美上市的中国癌症精准医疗公司之一。
近日，泛生子发布上市以来首份年报。年报显示，2020年泛生子总营收4.25亿元，较上年同期增长31.3%，经营损失从2019年3.07亿元收窄至2020年2.68亿元。
亏损状态暂未改变，但有所收窄。泛生子联合创始人兼首席执行官王思振表示，企业一开始亏损很正常，但等到产品管线里的成熟产品足够多，市场渗透率跨过一个阶段的时候，自然会迎来大规模盈利。”
2020年，泛生子销售费用仍处于高位，但迎来小幅下降，且占收入的比重下降约二十个百分点。其销售费用从2019年的2.54亿元下降至2020年的2.47亿元，占收入比从2019年78.4%降至2020年的58.2%。
相比去年，泛生子在研发投入上有更大规模的增加。2020年，泛生子的研发费用同比增长62.5%，其占收入的比重同比提升七个百分点，达35.1%。
与很多新事物、新技术一样，在产品上市之前，前期的持续性研发投入才能带来技术上的突破，新产品的落地也倚仗大面积的市场推广，癌症精准医疗必须经历长周期的输血过程。
不少业内人士、行业专家认为，这一行业还没有到纯商业化竞争的阶段，比拼更多的是产品研发能力。
实现癌症早筛的关键一步：大规模前瞻性研究
在众多癌症中，泛生子首先选择了肝癌进行癌症早筛研究，这是中国高发癌种之一。
目前，肝癌没有合适的药物可以有效治疗，患者确诊后可能一年、两年甚至几个月就会离世。根据CA期刊近期发布的全球最新癌症统计数据，2020年中国癌症新发病例457万例，死亡病例300万例，发病人数和死亡人数均位居全球第一。
在2020年财报发布前夕，泛生子肝癌早筛产品迎来新进展，该公司发布了基于血液的肝癌早筛检测HCCscreen的多中心前瞻性研究数据。历时两年的大规模前瞻性研究取得阶段性成果，这是癌症早筛领域的里程碑事件，也是泛生子肝癌早筛产品上市的必经之路。
“通过抽血在早期发现肝癌，这是一件非常有意义的事情。”泛生子首席技术官焦宇辰说，肝癌在3厘米以内时，患者预期生存期多在五年以上，通过手术切除或射频消融就可能治愈；但当肿瘤长到5厘米以上，成为晚期肝癌时，预后大多都非常糟糕。能不能在早期把肝癌找出来，关乎患者的生命及生活质量。
前瞻性研究的验证是早筛产品获批上市的关键一步，也是必经一步。泛生子首席医疗官胡云富表示，“监管部门要想批准任何一个早筛产品，一定会要求这个产品做过大规模前瞻性队列的验证。”
完成一项前瞻性队列研究并不容易。在前瞻性研究中，研究者对于入组人群患病与否并不知晓，而回顾性队列研究对于所研究人群里哪些是患者、哪些是健康人，研究者是已知的。
在真实世界中，一个人从健康到患癌，从早期癌症再到中晚期，每个阶段的遗传信息状态都不一样，且早期患癌与非癌的判断界限非常模糊，难以区分。这犹如在颜色对比中，白色、黑色很容易区分开，但它们中间夹着灰色，在灰色中界定哪个偏白、哪个偏黑就较为困难。
胡云富举了一个例子，几年前，美国的一家全球知名实验室，做了一个可以对多种癌症筛查的方法，在不同的癌种中，用回顾性队列做实验，其灵敏度都在60%以上。然而，去年他们又发表了一篇文章，同一个实验室用同样的方法，这次用前瞻性队列做了验证，筛出每种癌症的灵敏度下降到30%。
截至2021年2月，泛生子完成了对1615名乙肝表面抗原阳性的患者的随访。数据显示，HCCscreen实现了88%的灵敏度与93%的特异性。
在肝癌领域，临床上常规的、标准化的检测技术是超声检查联合甲胎蛋白（AFP）检测。这一技术手段在本次研究中，灵敏度为71%，特异性为95%。
相对而言，HCCscreen的灵敏度比传统手段高17个百分点。焦宇辰向《财经》记者解释，“超声检查联合AFP检测需要每半年检测一次，灵敏度也不够高，之前的文献报道能够做到60%就很不错了。其中，B超很大程度上依赖于医师的经验与手法，不易复制，此次研究能达到71%的灵敏度，主要也是因为此次研究由经验丰富的高水平专家操作或复核B超检查。”
HCCscreen的优势就在于灵敏度更高和标准化的操作，使得它可及性更高。患者只需把血样寄到中心实验室，按照统一流程完成检测即可。
被本次研究诊断出肿瘤大小的肝癌患者中，49%处于早期阶段，肿瘤小于三厘米，而这些患者的预后效果预计会远高于晚期患者。对于小于三厘米的肿瘤，HCCscreen的灵敏度为85%；对于三厘米到五厘米的肿瘤，HCCscreen的灵敏度为96%。
国家癌症中心分子肿瘤学国家重点实验室研究员、免疫学研究室主任曲春枫教授表示：“此次前瞻性研究是在十三五国家科技重大专项传染病专项支持下进行的，这一前瞻性队列检测的结果，总体来说表现令我们感到满意，与传统的检测方法相比有显著优势，特别是对发现小于3厘米的早期肝细胞癌。”
多癌肿早筛的理想何时实现？
HCCscreen实现了40.9%的阳性预测值（PPV）与99.3%的阴性预测值（NPV）。这意味着早筛检出的全部阳性例数中，真正“有病”的例数所占的比例只有40.9%，看似假阳性偏高，但其背后有更科学的原因。
胡云富提到，实际上，40%的PPV水平在早筛中并不低，美国FDA审批的Cologuard肠癌早筛产品只有4%左右PPV，也就是筛出25个阳性，可能只得到一个真正的阳性患者。
“对于癌症，漏掉比假阳性更可怕。比如肠癌，假阳性对病人没有什么太大的坏处，本来就应该做肠镜，但漏掉就会耽误患者治疗。”胡云富指出。“面对不同的癌种，首先要想明白追求的首要目标是什么，有的癌种可能追求的是高PPV、有的癌种是高NPV，这与不同癌种的确诊方式是否有创等等，都有很大关系。”
他认为，对于肝癌和结直肠癌这两个大癌种，PPV不论达到30%或者40%,假阳性的检测者通过相对无创，或者有限有创的方式马上就可以确诊，比如说肝癌通过MRI或者CT，结直肠癌做肠镜。但如卵巢癌和乳腺癌等，需要进行手术才能确诊，这就要求PPV非常高，因为要尽可能减小进行手术后发现不是癌症的可能性。
“PPV和NPV现在就像是跷跷板，平衡到都很高的数值非常有挑战。”王思振说。其实，这也对多癌种早筛理想的实现提出了很高的技术要求，即一次抽血完成多种癌症的同时检测，有的癌种希望调高PPV，有的癌种希望NPV越高越好。“如果把所有癌症放在一起同时检，模型怎么调？这对检测技术和模型设计要求都很高。”
泛生子的做法是通过平台型技术Mutation Capsule，从不同单癌种切入筛选标志物、积累模型测算数据，待完成标志物选择和算法的优化后，汇总这些标志物和模型参数，以实现多癌种的同时检测。
谈到Mutation Capsule，这个平台型技术主要有三个特点，一是支持突变和甲基化等ctDNA携带的多种变异信息同时检测，突破了基因突变和甲基化检出时相互影响的技术瓶颈；第二个是支持对一份标本的多次检测，血液中肿瘤DNA含量非常有限，这也是液体活检技术的另一个瓶颈所在，如可对一份血多次检测，且灵敏度不减，这不仅对同时检测多种标志物有很大价值，还能在临床实验时期节省巨大的标本收集成本,包括时间成本和费用成本。此外，凭借该技术还能在发现新的标志物时进行回溯研究，既省时又准确。
多癌种早筛产品是泛生子的一个长期目标，王思振表示：“这个要一步一步来，在不同癌种中实现突破，然后可以组合成为多癌种早筛产品，这样更高效且风险小”。
商业化加速：引入王牌高管，多渠道市场推广
泛生子肝癌早筛产品的注册临床试验也在筹划中。王思振透露，泛生子也将启动肝癌早筛试剂盒的报证工作。
上述提及的胡云富是泛生子产品加速审批的一张王牌。
去年4月份，胡云富加入泛生子，出任泛生子的首席医疗官。在此之前，他在FDA工作十余年，领导几十人的科学家、医生以及评审员团队，审批了分子诊断领域里最先进、最具创新性的产品，如首例基于NGS的LDT伴随诊断服务Foundation Medicine 的FoundationFocus CDxBRCA、首例基于NGS的伴随诊断试剂盒ThermoFisher Oncomine Dx Target Test、首个基于NGS的肿瘤大panel检测服务纪念斯隆-凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT和Foundation Medicine 的FoundationOne CDx、首例NSCLC液体活检伴随诊断试剂盒罗氏 Cobas EGFR Mutation Test v2、FDA目前批准的仅有的两款癌症早筛产品Exact Sciences的Cologuard和Epigenomics的Epi ProColon等。
胡云富表示，国内外的审批路径相近，都需要进行大规模前瞻性队列的临床实验。以肝癌早筛为例，产品进入临床实验后，将所获数据与临床常规筛查方法、临床确诊金标准相比，达到预期效果即可。
可以理解为，在国家药监局要求的框架下，重复一遍前瞻性实验。具体来讲，入组数千人，HCCscreen检测数据同时跟常规筛查方法（AFP+B超）做对比，最后用CT或MRI做确诊，得到三组数据：一组HCCscreen阴性、阳性的数据，一组AFP+B超的数据，还有一组用CT、MRI确诊的数据。将这三组数据对比，便可展示肝癌早筛产品注册实验是否达到预期效果。
基于此次泛生子肝癌早筛取得的前瞻性数据来看，胡云富对该产品获批颇为乐观。从泛生子2020年报中看出，肝癌早筛产品已通过LDT(临床实验室自建项目)服务的形式获得一定的销售收入。
王思振希望，胡云富的到来可以真正帮助泛生子、帮助整个行业，把更好的、更创新的产品尽快推进医疗市场，更快更大规模服务于中国病患。
目前来看，除产品审批外，产品价格与市场教育也是泛生子癌症早筛产品大规模商业化接下来要解决的两块内容。
从中国已获批上市的癌症早筛产品来看，售价达数千元，这对于中国居民来说，是一笔不小的开支。国家统计局发布数据显示，2020年，全国居民人均可支配收入为32189元，全国居民人均消费支出为21210元。
就此，王思振认为，一方面中国存在庞大的自付费人群，他们能够负担几千元的癌症筛查费用，关键在于是否有癌症早筛意识，“比如本身就是肝癌高危人群，乙肝病毒携带者或肝病患者，几千块只是少喝几顿大酒就可省下的钱。”；另一方面，医保支付及政府采购都是可行性非常强的路径，这也是大面积提高公众癌症早筛意识的重要措施之一。而就目前的沟通来看，政府采购的关键在于产品能否真正救人，以及能否符合卫生经济学模型。
为实现更大规模普及，泛生子采取的方法是与地方政府携手，打造早诊早筛样板。2020年11月，国家癌症中心参与指导、江苏省无锡市惠山区人民政府和泛生子共同发起无锡市惠山区区域性“肝癌早筛综合防控”示范项目，计划在三年内为本地15万肝癌高危人群提供检测及综合防控，建设中国肝癌早筛综合防控示范城市。
与此同时，泛生子也在通过标准化建设，降低产品成本。王思振表示：“希望到产品获批的时候，我们能把价格降到国家医保可以承受的范围值，也能够同时被纳入医保，因为它既能救命又能省钱。”
除政府采购外，这些年，泛生子已开辟了多种商业路径，多渠道建立消费者认知，比如，与爱康国宾等体检机构合作，共同教育和开拓市场，与正大天晴合作，共同开辟医院市场——如乙肝病毒携带者及其他肝病患者在内的肝癌高危人群市场。随着技术的进步和成本的下降，政策及观念的逐渐成熟，癌症早筛的全民时代指日可待。