关于第5版WHO乳腺癌分类的病理诊断难点学习总结
第5版WHO乳腺分类已于2019年出版，笔者结合平时的工作，将乳腺癌病理诊断中难点及容易忽略的问题进行归纳总结。在一些诊断标准中常常是一些比较客观的数据，这些数据往往容易互相干扰。例如为乳腺癌诊断中存在着1、2、3，也就是微浸润标准为1mm，低级别DCIS为2mm，而导管内乳头状瘤伴DICS的标准则为3mm等等，这些看似很小的问题却时时困扰着我们。以下把个人学习体会总结几点供大家参考：
1. 淋巴结转移中的孤立性肿瘤细胞（ITC）与微转移
ITC:单个细胞或最大径≤0.2mm的小细胞簇；单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇≤200个细胞，淋巴结不同纵（横）切片或不同组织块不能累计计数；通常没有或很少组织学间质反应；可以通过常规组织学或IHC检出。记录ITC受累淋巴结数目，标记为pN0（i+）或pN0（i+）（sn）。
（1）肿瘤病灶最大径>0.2mm、≤2.0mm，或单张组织切片不连续，或接近连续的细胞簇>200个细胞（图2）。
（2）记录只发现微转移（无宏转移）的淋巴结数目，标记为pNlmi或pNlmi（sn）；多个转移灶时，测量最大转移灶的最大径，不能累计。
2. 非典型导管增生(ADH)与低级别DCIS
根据定义，ADH细胞学和结构特征与低级别导管原位癌(DCIS)相似，但在结构上、末端导管小叶单位累及程度方面没有DCIS明显,显示为累及部分导管和/或累及有限范围。
当ADH累及导管后，Page等人建议＜2个导管累及为ADH。Tavassoli 及Norris建议连续累及导管≤2mm作为ADH诊断标准。在实际工作中通常采用后者，也就是以2mm作为标准（图3、4）。
3.导管内乳头状瘤伴ADH及DCIS
表现为低级别，形态一致细胞累及。值得注意的是，导管内乳头状瘤伴有ADH的cut-off值为3mm，当ADH区域＜3mm，诊断为导管内乳头状瘤伴有ADH，当区域≥3mm，诊断为导管内乳头状瘤伴DCIS（图5）。
4. 非典型小叶增生（ALH）与小叶原位癌（LCIS）
当低粘附（A型或B型）细胞累及（充填并使之膨胀）一个小叶内腺泡，小于50%时诊断为ALH（图6），大于50%时诊断为LCIS（图7）。
注：腺泡膨胀的诊断指标:
①将受累腺泡的直径与相邻未累及腺泡的直径进行比较——如果受累腺泡比未受累腺泡增大，则它们被认为是膨胀的。
②估受累腺泡中的细胞数量——如果受累腺泡直径上≥8个细胞，则认为它们膨胀。
5. 柱状细胞变（columnar cell change ，CCC），柱状细胞增生（columnar cell hyperplasia，CCH）与平坦型上皮不典型（flat epithelial atypia, FEA）
TDLU中小腺泡管腔扩张，不规则轮廓，细胞具有一致，伸长的核，细胞核垂直于基底膜，染色质均匀，未见核仁（图8）。
当细胞1-2层时，诊断为柱状细胞变；细胞增生大于2层，可呈簇、小丘状或小微乳头，为柱状细胞增生（图9）。
TDLU增大，腺泡不同程度扩张，腺泡通常呈圆形。衬以单层或数层轻度异型立方形到柱状细胞，具有类似于低级别DCIS的低级别圆形核及异型性，诊断为平坦型上皮不典型（图10）。
6. 实性乳头状癌的原位与浸润问题
原位实性乳头状癌： 当结节增生圆滑，界清时，无论是否周围有肌上皮均视为原位病变（图11）。
实性乳头状癌伴浸润：当结节周围伴有粘液癌，浸润性导管癌或筛状癌等浸润成分，诊断为实性乳头状癌伴浸润（图12）。
浸润性实性乳头状癌：当结节具有不规则轮廓，呈锯齿状或地图样，具有促纤维增生间质，周边缺乏肌上皮时，诊断为浸润性实性乳头状癌（图13）。
7. 关于髓样癌的诊断
在既往的WHO分类中，髓样癌的诊断重复性比较差，在不同观察者之间往往存在偏差。新版分类将髓样癌、不典型髓样癌、伴有髓样特征的浸润性癌，不再单独作为一个组织学亚型，而归在浸润性癌非特殊类型下，称为伴有髓样模式或结构（pattern）的浸润性癌（非特殊类型，IBC-NST），代表了具有丰富浸润性淋巴细胞的特殊形态（图14）。
8. 关于乳腺神经内分泌肿瘤
①为了在各个系统进行统一，乳腺神经内分泌肿瘤也分为神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌(NEC)。若浸润性癌并非典型的神经内分泌肿瘤形态，仅部分细胞表达神经内分泌标志物，则应诊断为伴有神经内分泌分化的浸润性癌（非特殊类型）。
②另外，不推荐常规染色浸润性乳腺癌的神经内分泌标志物。
③在其他器官中，基于核分裂和/或Ki-67增殖指数和/或坏死的存在，NETs被分为G1、G2或G3级。该分级系统目前不适用于乳腺的NETs，而根据诺丁汉分级系统进行分级。
④别需要注意的是实性乳头状癌、富于细胞的黏液癌神经内分泌标志物也可阳性，但因其有特殊的组织学形态，故不归为神经内分泌肿瘤（图15）。
9．关于粘液癌的诊断
①纯的粘液癌特征为＞90％的细胞外粘液成分。
②粘液癌应该具有低-中级别的核，如果粘液癌具有高核级，最好将它们归类为具有粘蛋白产生的IBC-NST。
③带有印戒细胞细胞分化而无细胞外粘蛋白的癌不能诊断为粘液癌。印戒细胞形态学在浸润性小叶癌中最常见（图16），但也可在存于IBC-NST中，而在其他特殊的组织学亚型中则很少见。
④具有微乳头状特征的粘液癌（ 图17、18），形态似侵袭性微乳头状癌。它通常表现出比粘液癌更多的核非典型性；与传统的纯粘液癌相比，具有微乳头型的粘液癌倾向于发生在低龄女性，并且常常发生淋巴管浸润和淋巴结转移。
以上几个问题是我们在乳腺诊断经常遇到，但是容易忽视或混淆的问题，在这里和大家交流一下，并在以后的诊断中进行实践。