小药说药药物篇-卡托普利（现代制药工业第二次革命性浪潮）
卡托普利作为治疗高血压的一项重磅级的医药发明，现在已被广泛应用于高血压和某些心脏疾病的治疗。1999年，发明人库什曼和奥特梯被授予艾伯特·雷斯克临床医学研究奖。雷斯克临床医学研究奖是临床医学界的最高奖，是仅次于诺贝尔生理学或医学奖的医学大奖。
站在领奖台上的库什曼和奥特梯，无疑是攀登医学科学高峰的胜利者。然而，人类科技发明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的结果。那么，在卡托普利成果的幕后，到底还有多少“巨人”的肩膀呢？
首先，我们得感谢一种看起来非常可怕的动物，在巴西有这么一种毒蛇，让巴西人民闻之色变。整个巴西境内，被毒蛇咬伤的案例，十之八九都是这种毒蛇干的，它们的名字就是——南美蝮蛇。南美蝮蛇的习性非常神秘，喜欢栖息于灌木丛或者潮湿的雨林中，具有体型大、毒液量多、危险性大等特点。然而人类历史上的第一款血管紧张转换酶抑制剂——卡托普利，就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密码”后发明出来的。
其实，医学界早就认识到了蛇毒的降血压作用，并为之进行了卓有成效的探索。1933年，刚毕业的毛里西奥·罗查·席尔瓦，曾目睹了一位被巴西蝮蛇咬伤的患者不治而死的全过程。其中令人奇怪的是，当患者发生低血压休克时，无论用多少升压药都没有办法把血压升上去。这到底是为什么呢？难道蛇毒里含有什么神秘的物质？毛里西奥·罗查·席尔瓦久久不能释怀，随后他就这个疑问开始了不懈的探索，终于在1948年，他从蛇毒中成功提取到了一个具有肽结构的特殊物质，这种物质就是“缓激肽”。然而缓激肽制剂在血液里的半衰期很短，几分钟就完全失效了，因此没有太大的实用价值。
1962年埃尔德什提出假设，缓激肽可能是被羧肽酶分解的。1965年罗莎·席尔瓦的巴西籍博士费雷拉从巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一种可以增强缓激肽作用的肽类物质，他把它命名为缓激肽增强因子(BPF)。然而，缓激肽增强因子在人体内存在的时间仍然非常短暂。这个时候，费雷拉来到了时任英格兰皇家外科学院药理学教授约翰·罗伯特·范恩的实验室做博士后研究。罗伯特·范恩是个医学大家，他先后在伯明翰大学、牛津大学学习，曾任英国伦敦皇家外科学院教授。他由于对前列腺素的研究贡献，获得了1982年的诺贝尔生理学及医学奖。本来费雷拉是想去牛津大学师从比尔·帕顿教授的，但是费雷拉夫人申请到了攻读伦敦大学的博士学位的资格，所以费雷拉就进入了范恩教授的实验室，如果当时费雷拉选择了帕顿教授，则卡托普利就不会出现了，至少会晚一些时日。
费雷拉从巴西带来了他提取出来的BPF，但是范恩教授建议他开展BPF对肾素-血管紧张素系统作用(RAS)的研究，但是费雷拉个性极强，他只想利用范恩实验室自主研发的离体器官血液培养技术继续研究BPF对缓激肽的作用机理，并反客为主极力劝说范恩教授也进行此项研究。费雷拉最终和其同事米克·巴赫勒发现BPF可有效抑制ACE的活性，并可保护缓激肽失活。这一惊人的发现使范恩敏锐的意识到，ACE作为RAS系统的关键成分，可望成为治疗高血压的靶点，而且从毒蛇中提取纯化ACE抑制剂是当前开发ACE抑制剂的最佳途径。
1967年，罗伯特·范恩说服了他的同事巴克尔，由他来进行后续的研究。通过用费雷拉的蛇毒提取液与体外制备的血管紧张素转化酶的反应，巴克尔发现了蛇毒中含有有效的血管紧张素转化酶抑制剂。
1982年诺贝尔生理学或医学奖获得者——罗伯特·范恩
尽管蛇毒能够降血压，但是蛇毒并不能直接应用于人体，否则蛇毒会致死人命的。罗伯特·范恩还有一个身份，那就是制药公司施贵宝研究院的顾问。20世纪60年代美国施贵宝制药公司的研发总裁阿诺德·韦尔奇博士是范恩攻读博士后期间的合作导师，并于1986年受其邀请来施贵宝与研发人员进行讲座和交流，范恩教授建议研发人员多关注ACE在高血压病理过程中的重要作用，并建议对蛇毒提取物进行深入的研究，以此为突破口开发ACE抑制剂。
在韦尔奇博士的支持下，施贵宝公司很快筹建了ACE抑制剂研发项目组，并且找来了两位天才的科学家-生物化学家戴夫·库什曼和肽类化学家米格尔·奥特梯担任主要负责人。不负众望，库什曼和奥特梯通过建立一种ACE分光光度计定量分析方法，在两年的时间里，分析并合成了多种多肽化合物，药理学实验证明了其中编号为SQ20881的一个9肽化合物，可较长时间的抑制ACE的生物活性，并将其取名为替普罗肽。随后施贵宝公司花费了5万美元合成了1kg的替普罗肽进行动物实验。实验结果表明，替普罗肽对血管紧张素Ⅰ有较好的抑制活性，随后开展的替普罗肽的临床试验，结果也十分理想。但是替普罗肽是一类大分子多肽化合物，口服无法吸收，只可进行注射给药，这在一定程度上限制了其在临床上的应用。
但是，库什曼和奥特梯在随后寻找可口服吸收的小分子ACE抑制剂的研究中陷入了困境，进展极其缓慢。直到1974年库什曼看到了一篇关于新型羧肽酶A抑制剂苄基琥珀酸的文章，寻找到了开发ACE抑制剂的新的突破口。在前期研究的基础上，他俩推测ACE的活性部位与羧肽酶A类似，于是他们将研究重点由原来的对ACE抑制剂结构研究转向对ACE活性部位结构研究，并提出了“基于结构的药物设计”理念。
根据苄基琥珀酸与羧肽酶A活性部位的结合特点，他们推测琥珀酰羧基与羧肽酶A活性中心的Zn离子结合起着关键的作用，故他们猜想可与Zn离子结合的二肽产物琥珀酰氨基酸衍生物可能对ACE具有较好的抑制活性。根据此猜想，他们设计了第一个化合物琥珀酰-L-脯氨酸，体内外实验证明该衍生物对ACE具有特异性的抑制活性，但是生物活性很低。在此基础上，他们进一步设想ACE与底物可能存在5个结合部位，故他们又设计合成了一系列衍生物，并检测了其生物活性，得到了部分活性较好的抑制剂如D-2-甲基琥珀酰-L脯氨酸，且动物实验表明其口服亦有效。基于此假设理论，他们进一步尝试用巯基取代羧基，以便增强衍生物与Zn离子的结合作用。于是得到了D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的小分子化合物，药理实验证明该衍生物对ACE的抑制活性较D-2-甲基琥珀酰-L脯氨酸提高了2000倍，且口服吸收有效，并将其命名为卡托普利，一类理想的ACE抑制剂就此诞生。
1977年，卡托普利开始了全面的临床试验，1981年获FDA批准成为第一个上市的ACE抑制剂，也成为了施贵宝第一个年销售额超过10亿美元的重磅级药物。从此之后，基于结构的药物设计理念成为新药研发的基本策略，掀起了制药工业的第二次革命性浪潮，随后有数百个基于这种理念设计的药物应运而生。
库什曼和奥特梯获得1999年度的雷斯克临床医学研究奖，一是为了表彰他们为发明卡托普利降压药所做出的突出贡献，二是为了表彰他们的工作开创了一种新的药物开发技术。这种技术就是基于结构的药物设计。
卡托普利降压药在商业上的成功，并没有束缚住科学家进一步创新的脚步。为了获得更好的降压药，默克公司的科学家接过了发明创新的“接力棒”。他们通过结构分析和临床试验，终于开发出了依那普利。尽管依那普利是卡托普利的仿制药，但是依那普利具有更好的口服生物利用度。并且，依那普利还有一个优点，那就是可以延迟药物的作用时间，这样一来一天给一次药就可以达到治疗效果了。
1981年，默克公司完成了依那普利的临床试验，并获得了依那普利的销售资格，商品名为马来酸依那普利。马来酸依那普利作为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，于1985 年 12 月 24 日由 FDA （美国食品药品监督管理局）批准上市。此后，多家制药企业跟进降压药物的研发，其中普利类的药物也在不断地扩军，从而为心脑血管病的治疗带来了福音。
《中国心血管病报告2018》指出，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，心血管病死亡率仍居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上，特别是农村近几年来心血管病死亡率持续高于城市。心脑血管病住院总费用也在快速增加，2004年至今，年均增速远高于国民生产总值增速。抗高血压仍然是一项关乎全民健康的战略性课题。2015年中国抗高血压药物市场规模达到252.39亿元，而复方普利类药物的增速居于首位。