基因治疗的过程均涉及到递送系统，包括 AAV、LNP 等，但要注意的是，一旦递送到靶组织后，基因的表达水平就很难受到调节，过表达可能会对患者产生毒副作用，表达不足则意味着患者没有获得预期的治疗效果。
近日，费城儿童医院 (CHOP) 的科学家开发了一种 “调光开关” 系统，该系统使用诺华公司的亨廷顿舞蹈症研究药物 Branaplam (LMI070) 作为调节剂，可以微调基因治疗中表达的蛋白质水平，这项研究也发表在 Nature 上。这意味着，Branaplam 能够调节基因治疗中蛋白质的表达。CHOP 的研究人员开发了一种称为 X on 系统的递送系统，它可以使用 “调光开关”，根据需要调整表达水平来精细控制蛋白质翻译。X on 系统依赖于 “可变剪接”，该过程允许单个基因编码多种蛋白质。使用 X on 系统，基因治疗载体递送的基因在使用之前是无活性的，随后会将所需的校正基因剪接成活性形式。Branaplam 就是一种 RNA 剪接剂，该药物最初被设计用于增强 SMN2 基因的剪接以治疗脊髓性肌萎缩症。在试验失败后，诺华将其研究转移到测试该药物对亨廷顿氏病的治疗中。“新开发的开关不仅可以控制蛋白质的表达水平，还可以通过口服生物可利用药物的简单摄入一次又一次地诱导蛋白的表达。” 参与该研究的 Alex Mas Monteys 博士表示。在本次研究中，研究人员在小鼠身上使用 X on 系统来调整促红细胞生成素 (Epo) 的水平，Epo 的水平与肾病相关的贫血有关。研究人员发现，他们的递送系统根据剂量将血细胞比容水平诱导至高于基线水平的 60% -70%，一旦水平缓慢降至基础水平，该系统可以再次使用。该团队还表明，X on 系统可用于控制高水平表达时对大脑有毒的基因产物的表达。尽管该论文侧重于将 X on 系统用于通过病毒载体进行的基因治疗，但研究人员指出，它也可以被设计用于 CAR-T 细胞治疗中。目前，CHOP 已将这项技术授权给诺华。CHOP 和 Davidson 博士已从诺华获得补偿，以换取 X on 技术的许可。此前，科学家们就尝试过不同的方法来调节基因疗法中的基因表达。例如，麻省理工学院和加州大学旧金山分校的一个研究小组使用甲基作为开关来打开或关闭基因编辑系统 CRISPR 中的基因表达。
