美国病例分享:无基因突变,PD-L1低表达的肺癌患者怎么治?

患者男性,59岁,表现为胸痛、呼吸困难。既往有吸烟史。CT显示:左肺下叶肿块,直径9cm;左侧胸腔积液,弥漫性肝结节,右肾上腺转移。PET-CT显示上述部位摄取增高。脑部MR未见异常。肝结节活检:低分化腺癌。NGS基因检测:未见突变。PD-L1(TPS) 1-10%,TMB: 6 mut/Mb。

在采访时,来自哈佛医学院医学博士Deepa Rangachari分享了该患者的治疗。

此种情况下,应采用哪种一线治疗?

对于该患者,多种联合治疗策略是可行的,包括化学疗法+免疫疗法,化疗+免疫+贝伐单抗,或仅免疫疗法。

首先,KEYNOTE-189试验针对非鳞状非小细胞肺癌患者,探讨卡铂或顺铂+培美曲塞与pembrolizumab [Keytruda],卡铂或顺铂和培美曲塞的试验。

不论PD-L1表达如何,均可纳入试验,根据肿瘤PD-L1的表达对患者进行分层。如果患者有未经治疗的脑转移,则不允许进入研究。结果显示pembrolizumab组合的总生存期(OS)中位数为22个月,实际上是迄今为止针对一线治疗的最长OS,而仅接受化疗的患者为10.7个月。

OS曲线在早期分离,并且生存结果具有显著的持久性,在18个月时,接受pembrolizumab的患者有近50%存活,而化疗中只有近三分之一的患者存活。不管肿瘤PD-L1的表达如何,与单独化疗相比,化学疗法加免疫疗法的组合显示出良好的OS。

其次,KEYNOTE-042试验:研究了PD-L1 TPS大于或等于1%的患者中的pembrolizumab单药与化疗的比较。根据表达对TPS为50%或更高的患者和TPS为1%至49%的患者进行分层。在整个研究人群中,接受pembrolizumab单药治疗的患者,不论肿瘤的PD-L1表达水平如何,OS均得到改善:PD-L1≥1%,中位OS为16.7个月;PD-L1> 20%,中位OS 17.7个月;PD-L1> 50%,中位OS 20个月。

对PD-L1 TPS低的患者,我认为不应使用单一免疫疗法对其进行治疗。越来越多的数据表明,用单药检查点抑制剂治疗,患者不一定能从中受益。

第三,IMpower150是一项涉及多臂的复杂试验,探讨了化疗(卡铂+紫杉醇)与atezolizumab和贝伐单抗的免疫疗法的结合,可以说是三重疗法(组B)。在该试验中还有另外2个组,化疗+贝伐单抗(组C),化疗+atezolizumab(组A)。

对于肿瘤PD-L1表达没有要求。到目前为止,已提供的数据来自B和C两个亚组。我们没有A组与B组的比较,因此我们不知道atezolizumab,bevacizumab和化疗是否优于atezolizumab和化疗。在本研究中,无论肿瘤PD-L1的状态如何,Atezolizumab+贝伐单抗和化疗均优于贝伐单抗和化疗: OS中位数分别为:19.2个月、14.7个月。

贝伐单抗+化疗已不再是标准治疗方法,我们知道了atezolizumab+化学疗法+bevacizumab优于bevacizumab+化学疗法,但我们真正想知道的是atezolizumab+化学疗法+bevacizumab是否优于 atezolizumab+化学疗法、或pembrolizumab+化学疗法,而对此,我们并不知道。

本例患者采用了pembrolizumab+化疗(培美曲塞+卡铂),每3周为一个周期。

还有哪些免疫疗法组合在该患者人群中显示出疗效?

首先,在CheckMate 227中将nivolumab+ipilimumab、nivolumab单药治疗、化疗对比。在PD-L1等于或大于1%的患者中,使用nivolumab+ipilimumab 在3年时有明显的生存获益。即使在PD-L1低于1%的患者中,nivolumab+ipilimumab也有生存获益,但这并不是该试验的主要计划结果,有趣,但不一定可行。

根据这些数据,PD-L1大于或等于1%的患者中,nivolumab+ipilimumab现在是FDA批准的选择,这意味着完全无需化疗。

患有肿瘤PD-L1高表达的患者对OS的益处似乎更大。这很有帮助,但是否比单药免疫检查点抑制剂方案更好?我们并不知道。但是需要考虑组合使用两种免疫检查点抑制剂时,与免疫相关的毒性(包括结肠炎,肝炎等)的发生率会更高。

其次,2020年5月下旬,FDA批准了CheckMate 9LA。该试验是nivolumab+ipilimumab+有限的化疗(2个周期的含铂化疗,然后nivolumab+ipilimumab);与4个周期含铂化疗,然后培美曲塞维持治疗相比较。这项试验是针对所有患者的,无论其肿瘤PD-L1的状态如何。

初步生存数据显示,与单独使用化疗相比,将nivolumab+ipilimumab和有限的化疗联合使用,具有更好的OS优势,HR为0.66 。当我们在一线使用免疫疗法时,存活率往往更持久,本研究中超过一半的患者在12个月时存活,而接受单独化疗的患者中只有不到一半的患者在接受后12个月时仍存活。

在按肿瘤PD-L1状态分层的亚组分析中,所有亚组,无论肿瘤PD-L1表达如何,都受益于这种方案,死亡风险降低约40%。现在已批准该方案用于以前未经治疗的NSCLC患者,无论其肿瘤PD-L1表达如何。

对于有肝转移的患者,不愿接受化疗,您会选择哪种治疗方案?

在肝转移,患者不愿接受化疗的情况下,我可能会考虑保留化疗方案。

我个人建议:仅在高PD-L1表达水平的患者中单独使用pembrolizumab。对于拒绝化疗的患者,我会告诉患者nivolumab和ipilimumab的组合不一定是可耐受的组合。然后,我会考虑使用单剂免疫疗法。

您将使用什么进行维持治疗?

无需培美曲塞的派姆单抗维持治疗,我认为这是可行的策略。长期使用培美曲塞引起的疲劳和外周水肿是常见的副作用。在KEYNOTE-189中进行的研究得出了更好的生存结果是pembrolizumab+培美曲塞维持治疗,而非单一药物维持治疗。

出现进展后,二线治疗方案的依据是什么?

REVEL试验,该试验在二线方案中将多西他赛+雷莫芦单抗与单用多西他赛进行了比较。

在一线治疗中,对于鳞癌,我们不使用抗血管生成剂,例如贝伐单抗,因为铂+贝伐单抗治疗鳞癌的初始试验中,危及生命的出血发生率很高。尽管如此,鳞状或非鳞状肺癌的患者,只要不存在主要血管累及,且无瘤内空化现象(会增加出血风险),在开始治疗的6个月内没有血栓栓塞事件,没有大咯血或活动性胃肠出血即可就可以进入试验。

在二线治疗中,与单独使用多西他赛相比,任何患者都可以使用多西他赛+雷莫芦单抗。多西他赛+雷莫芦单抗组患者的OS获益较小,目前为10.5个月,而单用多西他赛的患者为9个月;ORR有所增加,分别为23%、14%。

本例患者,pembrolizumab+化疗4周期治疗后,背痛加重。CT显示原发肿瘤和肾上腺转移进展。患者开始接受多西他赛+雷莫芦单抗治疗。

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