2018有望上市的预防偏头痛新药：Lasmiditan or Erenumab？
偏头痛（migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，特征为反复发作的剧烈头痛，多为偏侧，一般可持续4-72小时，常伴有恶心、呕吐、声光刺激、视觉变化。该病多起病于儿童和青春期，常有遗传背景，中青年期达发病高峰，各国报道的年患病率女性为3.3% ～32.6%，男性为0.7%～16.1%（男女患者比例约为1∶2～3）。据估计，在全球范围内，大约90%的偏头痛患者为发作性偏头痛 （EM），其特征为每月偏头痛天数可多达14天；其余10%为慢性偏头痛 （CM），其特征为每月发生头痛天数至少15天，其中8天及以上为偏头痛，患者病情持续时间超过3个月。目前，世界卫生组织（WHO）已将其指定为20个最致残的疾病之一，尚没有药物能够治愈。
多年来，偏头痛发作被认为由大脑中血管扩张引起，因此，治疗药物也一直局限于镇痛药、麦角生物碱或曲坦类等可以引起血管收缩的药物。然而，麦角生物碱因受体选择性不强，疗效不佳，且对外周血管也有作用，易产生如体位性低血压、面红、鼻塞、恶心、眩晕、皮疹等一系列较严重的副作用；利扎曲坦等曲坦类药物的受体选择性强，可选择性收缩脑脉管系统，对外周血管作用很弱，因而副作用较少，但可引起心血管系统副作用，导致冠状动脉收缩。
表 1传统偏头痛药物及不良反应和禁忌作用
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作用机制 |
代表药 |
不良反应/禁忌作用 |
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预防性药物 |
β-受体阻滞剂 |
普萘洛尔 |
减轻偏头痛发作频率和程度（发作期不可用） |
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抗抑郁药物 |
曲唑酮 |
大多与其抗毒蕈碱作用有关，心脏毒性和体位性低血压偶见发生 |
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钙通道阻滞剂 |
氟桂利嗪 |
各种钙通道阻滞剂的副作用差异较大，包括头晕和头痛、抑郁等 |
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发作期急性治疗药物 |
镇痛剂 |
NSAIDs：阿司匹林，布洛芬，甲氯芬那酸； 阿片类：可卡因，哌替啶 |
用于治疗用单纯镇痛药无法解除疼痛及对麦角和舒马曲坦属禁忌或不能耐受的病人 |
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血管收缩剂 |
麦角胺类生物碱 |
受体选择性不强，对外周血管也有作用，易产生一系列较严重的副作用；孕妇，外周血管疾病及冠状动脉疾病患者禁用 |
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5-HT1受体激动剂 |
曲坦类药物 |
可选择性收缩脑脉管系统，对外周血管作用很弱；但可引起心血管系统副作用，导致冠状动脉收缩 |
近年来，随着人们对偏头痛发病机制的深入研究，出现了一些作用于新近发现的治疗靶点的药物，其中以降钙素基因相关肽受体拮抗剂和5-羟色胺1F受体激动剂最受关注。
15-羟色胺1F受体激动剂
1.1 Lasmiditan
图1 Lasmiditan
Lasmiditan最早由礼来开发，但在2004年以100万美元转让给CoLucid，后者在接下来的12年间先后投入1.2亿美元，又以9.6亿美元把这个产品卖回给礼来，CoLucid投资者也因此获得了丰厚的回报。
2017年8月4日，礼来宣布lasmiditan在代号为SPARTAN的第2项III期研究中到达主要终点，结果显示，lasmiditan能够帮助患者在两小时内缓解头痛、恶心以及厌光等相关症状，这一结果与之前的SAMURAI研究保持一致。研究中，治疗剂量分别为50 mg、100 mg和200 mg的治疗组中分别有28.6%、31.4%以及38.8%的患者在两小时内偏头痛症状出现缓解。而对照组中这一数字仅为21.3%。同时，三个治疗组中有最高40%的患者的其他偏头痛相关症状出现了显著缓解，对照组患者的缓解比例仅为33.5%左右。
Lasmiditan属于First-in-class的5-羟色胺1F（5-HT1F）受体激动剂，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状，相比传统曲坦类药物，不会有血管收缩增加心血管疾病的风险。但它并不治疗偏头痛急性发作，该药物作为一款维持治疗药物试图从源头阻止偏头痛的发生。
表2 Lasmiditan与曲坦类药物比较
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Lasmiditan |
曲坦类 |
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主要作用位点 |
三叉神经通路 |
脑血管 |
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靶点 |
5-HT 1F |
5-HT 1B/1D |
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中枢神经系统穿透作用 |
是 |
否 |
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心血管疾病风险 |
否 |
是 |
2降钙素基因相关肽受体拮抗剂
降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP），是一种传递感觉的神经肽，被认为与血管扩张、炎性反应及疼痛信号有关，而这些均被认为与偏头痛的病理生理学有关联，属于少数高度确证的靶点。现在CGRP领域参与者众多，多个药物有望今年上市。其中，以安进的erenumab最为领先，今年有望上市，礼来的galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab也紧随其后。
图 2通过阻断CGRP受体的作用机理
2.1 Erenumab
Erenumab是一种全人源化的单克隆抗体，由安进（Amgen）研发。2017年7月，该公司宣布美国FDA已接受了erenumab的生物制剂许可申请（Biologics LicenseApplication, BLA），用于在每月发作4次以上偏头痛的患者中预防偏头痛。
Erenumab全球销售预测
在此前开展的多个关键性临床研究（ARISE，STRIVE等）结果显示，erenumab对以前接受过预防疗法但是失败的慢性偏头痛患者显示出了疗效。在12周研究结束时，预防疗法失败过两次及以上的患者在使用过erenumab140 mg和70 mg后，偏头痛的天数分别减少7.0天和5.4天（p < 0.001），而对照组只减少了2.7天。此外，erenumab治疗组中患者偏头痛天数减少一半的几率比安慰剂组高三到四倍（140 mg：41.3%，70 mg：35.6%，安慰剂：14.2%）。
2.2 Galcanezumab
Galcanezumab也是一种单克隆抗体，由礼来公司开发，并于2017年12月获得了美国FDA的BLA，用以预防成人偏头痛，通过自动注射笔或预充式注射器进行每月一次给药。
Galcanezumab全球销售预测
申请包括来自三个III期临床研究 （EVOLVE-1，EVOLVE-2和REGAIN） 的积极数据，共评估了2901名患者。以REGAIN（一项为期三个月的III期随机、双盲、安慰剂对照全球试验）为例，在治疗期间，与安慰剂治疗的患者相比，用galcanezumab 120 mg和240 mg剂量治疗的慢性偏头痛患者平均每月偏头痛发作次数均有显著减少（120 mg剂量平均减少了4.8天；240 mg剂量平均减少4.6天；而安慰剂的平均减少2.7天，两个给药组的p <0.001）。而在这三项研究中，最常报道的不良反应是包括疼痛在内的注射部位反应。
2.3 Fremanezumab
Fremanezumab是由梯瓦公司开发的另一种全人源化单克隆抗体，2017年6月，梯瓦公司宣布其fremanezumab在一个三期临床达到一级终点。1130例研究参与者被随机分配接受以下三种治疗方案：皮下注射fremanezumab 初始剂量675 mg，之后每月225 mg，持续2个月治疗（月度给药方案）；fremanezumab 初始剂量675 mg，之后进行2个月的安慰剂治疗（季度给药方案）；或三个月匹配的安慰剂治疗。结果发现，与安慰剂组相比（-2.5天），服用药物的患者在首次剂量给予后的12周期间，每个月发生至少中等严重程度头痛的天数统计学上出现显著减少，月度给药方案（-4.6 天; P <.0001）和季度给药方案（-4.3天; P < .0001）均减少。
Fremanezumab全球销售预测
3结束语：
目前，国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有4个产品已进入全球最畅销处方药500强，占了整个偏头痛治疗药物市场95%的份额，但由于该类药物会使血管收缩，因此禁用于心脑血管和周围血管疾病患者；另外，曲坦类药物对于中重度偏头痛患者的疗效显著降低。因此，新型的急性期治疗药物的开发迫在眉睫。最终，无论是Lasmiditan还是以Erenumab为代表的CGRP 抑制剂获批，都将成为首创性的、具有全新作用机制的、不会导致血管收缩的偏头痛治疗药物，从而为偏头痛患者提供新的治疗选择，尤其是伴有高危心血管风险因素的偏头痛患者群体带来福音。
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