2021ESC 心衰指南更新：SGLT2i 成功加盟「新四联疗法」，凭的是什么？
编者按：在近日召开的 2021 年欧洲心脏病学学会心力衰竭大会（ESC-HF）上，发布了《2021ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》（以下简称「2021ESC 指南」）药物治疗部分的更新内容 [1]。其中，对于射血分数降低的心衰（HFrEF）治疗，推荐 ACEI/ARNI、BB、MRA 和 SGLT2i 的「新四联疗法」（图 1）。SGLT2i 成为打破传统金三角方案、成功跻身新四联疗法的耀眼新星。
图 1. 2021ESC 指南：HFrEF 的新四联疗法
文中缩写：ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；ARNI，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；BB，β 受体阻滞剂；MRA，醛固酮受体拮抗剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂
新四联疗法：从 Circulation 杂志到 2021ESC 指南，都是如何推荐的？
众所周知，传统心衰「金三角」药物包括 ACEI/ARB、BB、MRA。而「新四联疗法」的提出，则基于近年来心衰新药的出现及循证证据的积累。ARNI 和 SGLT2i 均为备受瞩目的新型药物。
2021 年 3 月，Circulation 杂志发表述评文章，指出传统阶梯式方案不能完全满足心衰治疗需求，推荐同时起始 BB 和 SGLT2i 的「新四联方案」，后续分别添加 ARNI、MRA，1 个月内完成（图 2）[2]。
图 2. 2021 Circulation 述评：新四联方案
2021ESC 指南则明确推荐，ACEI/ARNI、BB、MRA 和 SGLT2i 为所有 HFrEF 患者的一线治疗药物，以降低死亡率 [1]。值得注意的是，该「新四联疗法」适用于合并或不合并 2 型糖尿病（T2DM）的心衰患者。其中，对于合并 T2DM 的患者，2021ESC 指南新增以下推荐 [1]：
✪ SGLT2i（如卡格列净等）用于伴心血管事件风险的 T2DM 患者，以降低心衰住院、主要心血管事件、终末期肾病和心血管死亡风险（Ⅰ级推荐，A 类证据）。
✪ SGLT2i（如达格列净等）用于 T2DM 合并 HFrEF 患者，以降低心衰住院和心血管死亡风险（Ⅰ级推荐，A 类证据）。
SGLT2i 入驻「新四联疗法」，突破 T2DM 与心衰治疗格局，凭的是什么？
近年来，SGLT2i 系列大型 RCT 及真实世界证据不断涌现，从而推动突破心衰治疗格局。下面就来看看重要证据有哪些？
01
SGLT2i 临床证据积累，
推进心衰治疗策略变革
SGLT2i 的心衰获益启示主要源自心血管结局研究（CVOT）和肾脏结局研究（ROT）结果。总览 CANVAS、CREDENCE 等各项 CVOT/ROT 研究结局发现，SGLT2i 心衰获益具有高度一致性，存在类效应（图 3）。
图 3. SGLT2i 心衰获益具有高度一致性
SGLT2i 心衰获益临床证据不仅推动其在 T2DM、心衰中治疗推荐等级提升及推荐范围扩大，而且助力心衰治疗格局变迁，从心衰「金三角」治疗旧格局进入「新四联」时代（图 4）。
图 4. SGLT2i 临床证据推动心衰治疗进入「新四联」时代
02
卡格列净在不同人群中心衰获益一致
卡格列净是 FDA 批准上市的首个 SGLT2i，也是全球首个具有心肾硬终点获益的降糖药，其心衰获益如何？充分循证证实，卡格列净在不同 T2DM 人群中心衰获益一致：
✪ CANVAS 研究：卡格列净降低总体人群心衰住院风险 33%，降低心衰住院或心血管死亡风险 22% [3]；
✪CREDENCE 研究：卡格列净降低总体人群心衰住院风险 39%，降低心衰住院或心血管死亡风险 31% [4]；
✪ CANVAS 和 CREDENCE 研究事后分析：卡格列净降低合并心衰人群心衰住院或心血管死亡风险 39%，降低心衰住院风险 49%（图 5）[5]，而且对于不同基线 BMI、HbA1c 水平、肾功能以及各类型心衰人群，卡格列净心衰获益均具有一致性 [6-9]；
✪ 真实世界研究：进一步印证卡格列净等 SGLT2i 在 CVD 一级及二级预防人群中均能降低心衰住院风险（图 6）[10-12]。
图 5. 卡格列净降低 T2DM 合并心衰人群心血管死亡或心衰住院风险
图 6. 卡格列净在真实世界中降低心衰住院风险
03
SGLT2i 在非糖尿病人群中获益证据
DAPA-HF 及 EMPEROR-Reduced 研究显示，SGLT2i 在伴或不伴 T2DM 的 HFrEF 患者中均可降低心衰恶化风险，其亚组分析进一步证实 SGLT2i 心衰获益与是否合并糖尿病无关 [13,14]。最新荟萃分析也得出一致结果，即 SGLT2i 降低 HFrEF 患者心血管死亡或心衰住院风险与是否合并糖尿病无关（图 7），从而明确了其在非糖尿病心衰人群中同样具有心衰获益 [15]。而这也是 2021ESC 指南更新将 SGLT2i 纳入「新四联方案」的重要循证依据。
图 7. SGLT2i 降低 HFrEF 患者心血管死亡或心衰住院风险与是否合并糖尿病无关
结语：SGLT2i 心衰治疗地位及未来前景
近年来，国内外指南一致推荐 SGLT2i 在合并心衰及高风险人群中作为优选治疗方案。2021ESC 指南明确推荐心衰治疗的「新四联疗法」，将 SGLT2i 纳入心衰标准治疗方案，标志着 SGLT2i 已成为心衰治疗的新基石药物。心衰治疗新格局已然打开，未来前景可期。目前，SGLT2i 心衰相关临床研究与获益机制仍不断被探索，未来或能为更多心衰患者带来获益。
参考文献
1. Presented at ESC-HF 2021.
2. McMurray JJV, et al. Circulation. 2021; 143(9): 875-877.
3. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.
4. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.
5. Rådholm K, et al. Circulation. 2018; 138(5): 458-468.
6. Ohkuma T, et al. Diabetes Obes Metab. 2020; 22(4): 530-539.
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12. Ryan PB, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(11): 2585-2597.
13. McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2019; 381(21): 1995-2008.
14. Packer M, et al. N Engl J Med. 2020; 383(15): 1413-1424.
15. Zannad F, et al. Lancet. 2020; 396(10254): 819-829.
内容审核：陈静、苏越