利格列汀

【药品名称】	利格列汀片	​
【英文名称】	Linagliptin Tab
【别       名】	欧唐宁
【剂       型】	片剂
【规       格】	5mg*7片/合
【药品分类】	二肽基肽酶-4抑制剂类降血糖药
【参考价格】	65.00元
【贮藏方法】	密封，阴凉。

【药理作用】

利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。药效学利格列汀能与DPP-4进行可逆的结合，从而升高肠促胰岛素激素浓度。利格列汀促进胰岛素的分泌作用呈葡萄糖依赖性，同时能减少胰高血糖素分泌，从而更好的调节体内的葡萄糖平衡。在体外，利格列汀在接近治疗暴露水平下，能够选择性地与DPP-4结合，选择性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。心脏电生理在一项随机、安慰剂对照、阳性对照、4-治疗组交叉的研究中，36名健康受试者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推荐剂量的20倍），莫西沙星和安慰剂给药。在推荐剂量5mg或100mg剂量，均未观察到QTc的升高。在100mg剂量，利格列汀的峰血浆浓度水平大约是5mg剂量给药后峰浓度的38倍。毒理研究? 遗传毒性利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg（暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。致癌性大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60 mg/kg（高剂量暴露量约为临床剂量的418倍），未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、 80 mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分别约为临床剂量的35、270倍）未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80 mg/kg（暴露量约为临床剂量的215倍）时可见淋巴瘤发生率增加。

【药代动力学】

在健康受试者和2项糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时（Tmax）发生；平均血浆曲线下面积（AUC）为139nmol·h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9nmol/L。　　

利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5 mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小（分别为12.6%和28.5%）。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。详见说明书。

【相互作用】

P-糖蛋白/CYP 3A4诱导剂：当与联合给药(如，与利福平[rifampin])可能减低TRADJENTA的疗效。强烈建议使用另外治疗。

【适应病症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

【用法用量】

成人：推荐剂量为5mg，每日1次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。特殊人群：肾功能不全患者：肾功能不全患者不需要调整剂量。肝功能不全患者：肝功能不全患者不需要调整剂量。漏服：如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

【不良反应】

1、用TRADJENTA治疗患者报道≥5%并常比用安慰剂治疗患者更多的不良反应包括鼻咽炎。

2、用TRADJENTA和磺酰脲类联用治疗患者与安慰剂和磺酰脲联用治疗患者比较低血糖症报道更为常见。

3、随机化至利拉利汀患者更常报道胰腺炎(1每538人年相比对比药零每433人年)。

【用药禁忌】

禁用于对利格列汀有过敏史，诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。

【注意事项】

一般信息：

本品不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

与已知会引起低血糖的药物合用：

已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药（例如，磺脲类）合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖的发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。

大血管的结果：

尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管风险的确切证据。

对驾驶和操作机器能力的影响：

未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研宄。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

【儿童用药】：低于年龄18患者中TRADJENTA的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】

老年患者无需调整剂量。在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg 治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研宄：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研宄中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

【孕妇及哺乳期用药】

因为动物的生殖研宄并不是总能预测人类的反应，因此除非确有需要外，本品不得在妊娠期间使用。利格列汀在子代器官形成期给予孕鼠，剂量达30mg/kg，给予孕家兔，剂量达150mg/kg，并无致畸性，根据AUC暴露水平，约为临床剂量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母体毒性的利格列汀剂量，在大鼠中（临床剂量的1000倍），引起骨骼骨化的发育延迟以及大鼠的胚胎丢失略有增加；在家兔中（临床剂量的1943倍），会引起胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变化。利格列汀从妊娠第6天开始，给予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母体毒性剂量下（暴露水平>临床剂量1000倍），会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的49倍，在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。利格列汀口服给药，在雌性大鼠和家兔中，能够透过胎盘到达胎儿。哺乳期现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆比为4：1。尚不明确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌，故当哺乳的妇女接受利格列汀给药时必须非常小心。

【药物过量】

如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施（例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗）。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。在健康受试者中开展的对照试验中，利格列汀单次给药剂量达600mg（相当于推荐日剂量的120倍），没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。在人类中没有600mg以上剂量的使用经验。