【人物与科研】四川大学冯小明课题组Org. Lett.：基于异腈参与的不对称多组分反应合成酚氧亚胺酯衍生物

导语

异腈是一种含有二价碳原子且结构稳定的化合物，表现出独特的化学性质，既可以作为亲核试剂，也可以作为亲电试剂，是Passerini反应和Ugi反应等多组分反应中的重要组分。过去几十年，化学工作者们发展了不同亲核试剂、不同亲电试剂与异腈的不对称多组分反应，构建了结构多样的含氮手性化合物。2005年，El Kaïm和Grimaud等人报导了第一例缺电子酚为亲核试剂、亚胺为亲电试剂的Ugi型四组分反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7961）。在此之后，发展的一系列酚作为亲核试剂的异腈参与的多组分反应中，始终没有实现催化不对称反应。近日，四川大学冯小明课题组在该领域取得了新的进展，实现了丙二酸亚烷基酯、酚与异腈的催化不对称多组分反应（图1），（DOI：10.1021/acs.orglett.1c01792）。

图1. 手性双氮氧/镁配合物催化丙二酸亚烷基酯、酚与异腈的不对称多组分反应

（来源：Organic Letters）

冯小明课题组简介

冯小明课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生物活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，课题组进行了系统深入的研究：以廉价易得的手性氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被国际同行称为“冯氏配体”，面向全世界销售，催化了60多类重要的不对称反应。

前沿科研成果

基于异腈参与的不对称多组分反应合成酚氧亚胺酯衍生物

多组分反应在有机合成和药物化学中具有十分重要的地位，通过简单易得的原料和简单的操作步骤，能够以高的原子经济性构建具有复杂结构的分子，在药物发现中具有非常重要的意义。异腈参与的多组分反应以Passerini反应和Ugi反应最为知名，在催化不对称领域也取得了显著进展（Chem. Eur. J. 2021, 27, 6598-6619）。在异腈参与的不对称多组分反应中，尽管发展了羧酸、叠氮化合物以及酰肼等亲核试剂，但种类依旧十分局限。酚类化合物是一种来源广泛的化工生产原料，在异腈参与的Passerini-或Ugi-Smiles重排多组分反应中可以作为亲核试剂，得到酰胺类产物，但到目前为止，催化不对称反应还未被实现。冯小明课题组基于他们以往在异腈参与的不对称多组分反应方面所做的研究工作（Nat. Commun. 2019, 10, 2116；Org. Lett. 2019, 21, 8771-8775；Org. Lett. 2019, 21, 6096-6101），设想利用手性双氮氧/金属配合物作为路易斯酸催化剂、以酚为亲核试剂、丙二酸亚烷基酯为亲电试剂，高效高选择性地实现异腈参与的不对称多组分反应。

作者以丙二酸亚苄基二乙酯、叔丁基异腈和β-萘酚为模板底物，三乙胺为添加剂，1,2-二氯乙烷（DCE）为溶剂，在手性双氮氧/镁(II)配合物的催化下，得到了未发生Smiles重排的酚氧亚胺酯类产物4a。通过一系列反应条件的筛选，确立了最优条件，获得84%的分离收率和95:5 er的对映选择性。接下来，作者考察了底物适用范围，在最优条件下，首先对亲电试剂丙二酸亚烷基酯类底物进行了扩展。从图2可以看出，酯基上的取代基对反应几乎没有影响，收率和对映选择性差不多都可以保持（4a-4d）。无论丙二酸亚烷基酯底物的苯环上含吸电基还是供电基，都能高收率和高对映选择性地生成相应的产物（4e-4j，4m）。稠环、杂环取代的丙二酸酯也能够给出较好的收率和对映选择性（4k-4l）。将芳基换成烷基时，收率和对映选择性有不同程度的下降（4n: 77%, 92.5:7.5 er; 4o: 59%, 93.5:6.5 er）。产物4m和4o的绝对构型由X射线单晶衍射确定。此外，该反应可以放大到克级规模，以94%的收率和95:5 er的对映选择性得到目标产物4a。

图2. 丙二酸亚烷基酯底物的扩展

（来源：Organic Letters）

在扩展酚类底物时发现，除了2-萘酚类底物，1-萘酚和苯酚也给出不错的结果，且苯环上的取代基对反应的影响很小，与标准底物的结果相比，收率和对映选择性都能很好地保持（图3）。通过X射线单晶衍射分析也确定了苯酚类底物参与反应的产物4s的绝对构型。值得注意的是，4-硝基苯酚的反应活性很低，生成的亚胺酯类产物在氢氧化钠存在的条件下可以发生Smiles重排得到内酯化合物。

图3. 酚类底物的扩展

（来源：Organic Letters）

接下来，作者将目光转向异腈底物的扩展上（图4）。大位阻烷基取代的异腈在该体系下具有很好的兼容性（4ac-4ad）。但对芳基异腈而言，在上述最优反应条件下，收率较低。通过将Mg(OTf)₂更换为Mg(NTf₂)₂，且添加催化量的NaBAr^F₄，则能得到较好的收率和对映选择性。在此条件下，一系列芳基异腈以87−90%的收率和94.5:5.5−95.5:4.5 er的对映选择性转化为相应的产物（4af-4ai）。

图4. 异腈底物的扩展

（来源：Organic Letters）

最后，作者根据催化剂和产物的单晶结构以及他们以往的研究工作，提出了反应的可能过渡态和催化循环（图5）。手性双氮氧/镁(II)配合物与丙二酸亚烷基酯配位，由于碳碳双键的Re面被配体中的酰胺部分遮挡，异腈选择性地从Si面进攻，得到的中间体Int-2被酚氧原子进攻得到中间体Int-3，质子化后得到产物，并释放催化剂完成催化循环。在这个过程中，碱作为质子梭促进氢转移。

图5. 反应历程及过渡态

（来源：Organic Letters）

综上，作者以手性双氮氧/镁(II)配合物催化剂实现了丙二酸亚烷基酯、酚与异腈的催化不对称多组分反应，底物普适性良好，高对映选择性地合成了一系列具有光学活性的酚氧亚胺酯类化合物。此外，作者提出了可能的催化循化和过渡态解释了反应历程以及立体控制。

这一成果近日发表在Organic Letters上，四川大学硕士研究生江明一为该文章的第一作者，四川大学冯小明教授、曹伟地副教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21801174和21921002）的资助。