【遗传】甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia, MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致，引起甲基丙二酸等一系列代谢中间产物在体内蓄积，使患儿出现全身多种组织受损。

一、临床表现与诊断要点

甲基丙二酸血症（Methylmalonic acidemia, MMA）或甲基丙二酸尿症（Methylmalonic aciduria）是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，主要由于甲基丙二酸辅酶A变位酶（Methylmalonyl-CoA mutase, MCM）自身缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢障碍，导致体内甲基丙二酸及相关代谢物蓄积，引起脑、肝、肾、骨髓及心脏等多脏器损伤。根据酶缺陷类型分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型根据MCM酶活性完全或部分缺失又分为Mut0和Mut-亚型，cbl型包括（cblA、cblB、cblC、cblD、cblF及cblH（cblD-2））亚型等。Mut、cblA、cblB和cblH缺陷型仅表现为MMA，故称为单纯MMA。cblC、cblD、cblF缺陷型则表现为MMA伴同型阗胱氨酸血症，故称为MMA合并同并同型半胱氨酸血症。

甲基丙二酸血症（MMA）与细胞内钴胺代谢紊乱的图示

甲基病二酸血症是我国有机酸尿症中最常见的类型，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症占60-80%左右，其中cblC型占95%（顾学范《临床遗传代谢病》2015） 。

临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征包括嗜睡、生长障碍、 反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力低下。该病发病年龄从新生儿到成年期不等，严重程度不一。重症患儿可于新生儿期发病，Mut0型患者起病早，80%出生后数小时到1周内发病（顾学范《临床遗传代谢病》2015） ，Mut-及cblA、cblB型患者多在出生1月后发病，cblC、cblD在新生儿期到成年发病者均有报道，cblF报导较少。在新生儿期，该疾病可以表现为嗜睡、呕吐、张力低不、体温过低、呼吸窘迫、严重酮症酸中毒、高氨血症、中性粒细胞减少和血小板减少，并且可导致在生命的前四个星期内死亡。

在婴儿/非B12应答型中（Mut0，cblB），婴儿出生时是正常的，但在几周至几个月内发展为嗜睡，呕吐，脱水，未成熟，肝肿大，张力减退和脑病。中间B12应答型（Mut-，cblA，cblB，cblD）患者常在生命的最初几个月或几年中发病，偶尔在新生儿期发病。患者表现为厌食，生长不良，张力减退，和发育迟缓，并且在蛋白质摄入后有时出现蛋白质厌恶和/或呕吐和昏睡症状。

MCEE的致病突变是造成持续中间型甲基丙二酸尿症的非常罕见的原因。已发现的婴儿/儿童期MCEE突变的严重性从完全没有症状到严重的代谢性酸中毒均有。症状包括共济失调，情绪失调，肌张力低下，轻度痉挛性截瘫和癫痫发作。

甲基丙二酸血症的主要继发性并发症包括：智力损伤（可变）；肾小管间质性肾炎伴进行性肾衰竭；“代谢性中风”（急性和慢性基底神经节损伤），运动障碍，肌张力障碍，肌张力低，四肢麻痹；胰腺炎；生长不良；功能性免疫损伤和视神经萎缩。

二、遗传学分析

甲基丙二酸血症，属于常染色体隐性遗传（AR）。编码MCM的基因为MUT，编码cblA、cblB、cblC、cblD、cblF的基因为MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRD1。甲基丙二酸单酰CoA差向异构酶由MCEE编码。

男女双方在，MUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC基因中的同一个基因检出携带致病突变（即男女双方的同一基因检测结果均为阳性），后代有25%的患病风险。