脑白质营养不良的MRI诊断策略
脑白质营养不良种类多，患者的临床表现往往是非特异性的。MRI对脑白质异常的发现具有极高的敏感性，通常仍是诊断中枢神经系统白质病变的首选检查，且近年来提出的诊断策略仍以MRI为中心。尽管脑白质营养不良的影像学表现纷繁复杂，但仍有规律可循。
我们应深入了解脑白质营养不良的MRI受累模式，可有助于区分遗传性和获得性白质病变，缩小鉴别诊断的范围，寻求下一步的精准诊断。
但MRI也有局限性，特别是对于成年患者，有时影像学表现并不典型，容易与其他疾病混淆。例如，对MRI上提示多灶性和不对称性白质病变的成年患者，成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）就成了多发性硬化的重要鉴别诊断（图1C）。通过MRI区分遗传性血管性脑白质营养不良和与血管性危险因素（如高血压）相关的获得性白质病变往往是不可能的。不典型的MRI发现使得诊断困难。例如，当肾上腺脑白质营养不良MRI表现为不对称白质病变时，可能会考虑其他获得性白质病变。
表 脑白质营养不良基于生化代谢的分类
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生化代谢结构或过程 |
脑白质营养不良 |
致病基因 |
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溶酶体 |
异染性脑白质营养不良（MLD） |
ARSA，PSAP |
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Krabbe病 |
GALC，PSAP |
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多种硫酸酯酶缺乏症 |
SUMF1 |
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Salla病 |
SLC17A5 |
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岩藻糖苷贮积症 |
FUCA1 |
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VPS11相关髓鞘形成不良 |
VPS11 |
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过氧化物酶体 |
肾上腺脑白质营养不良（ALD）及变异型 |
ABCD1 |
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Zellweger谱系疾病 |
PEX1，PEX2，PEX3，PEX5，PEX6，PEX10，PEX11B，PEX12，PEX13，PEX14，PEX16，PEX19，PEX26 |
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D-双功能蛋白缺乏症 |
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α-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症 |
AMACR |
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线粒体/呼吸链 |
Kearns-Sayre综合征（KSS） |
线粒体DNA缺失 |
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复合体Ⅰ缺陷症 |
NDUFA2，NDUFS1，NDUFS4，NDUFS8，NDUFV1 |
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复合体Ⅱ缺陷症 |
SDHA，SDHB，SDHAF1 |
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复合体Ⅲ缺陷症 |
LYRM7 |
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复合体Ⅳ缺陷症 |
APOPT1，LRPPRC，COX10 |
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铁硫簇缺陷症 |
BOLA3，NFU1，IBA57，ISCA1，ISCA2，NUBPL，FDX2 |
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丙酮酸羧化酶缺乏症 |
PC |
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线粒体神经胃肠型脑病（MNGIE） |
TYMP |
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RMND1相关疾病 |
RMND1 |
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其他功能障碍 |
MTFMT，MRPS22，MPV17，CLPP，FBXL4 |
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氨基酸&有机酸代谢 |
Canavan病 |
ASPA |
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L-2-羟基戊二酸尿症 |
L2HGDH |
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枫糖尿病（MSUD） |
BCKDHA，BCKDHB，DBT |
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苯丙酮尿症（PKU） |
PAH，QDPR，DNAJC12 |
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3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A（HMG CoA）裂解酶缺乏症 |
HMGCL |
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钴胺素、同型半胱氨酸和叶酸代谢缺陷 |
MTHFR，MMACHC，PRDX1, C2orf25，LMBRD1，ABCD4 |
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脑叶酸转运缺乏症 |
FOLR1 |
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GABA氨基转移酶缺乏症 |
ABAT |
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mRNA翻译 |
白质消融性白质脑病（VWM） |
EIF2B5，EIF2B4，EIF2B3，EIF2B2，EIF2B1 |
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4H脑白质营养不良 |
POLR3A，POLR3B，POLR1C, POLR3K |
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伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病（LBSL） |
DARS2 |
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伴丘脑与脑干受累以及高乳酸血症的脑白质病（LTBL） |
EARS2 |
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AARS2相关性脑白质营养不良 |
AARS2 |
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LARS2相关性脑白质营养不良 |
LARS2 |
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KARS相关性脑白质营养不良 |
KARS |
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AARS相关性脑白质营养不良 |
AARS |
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伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良（HBSL） |
DARS |
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RARS相关髓鞘形成不良 |
RARS |
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EPRS相关髓鞘形成不良 |
EPRS |
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离子与水体内平衡 |
伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（MLC） |
MLC1，GLIALCAM |
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CLCN2-相关脑白质营养不良 |
CLCN2 |
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X连锁Charcot-Marie-Tooth病（CMTX） |
GJB1 |
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先天性肌营养不良 |
LAMA2，POMT1，POMT，POMGNT1，FKTN，FKRP，ISPD，LARGE1 |
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GPR56相关脑白质营养不良 |
GPR56 |
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MYRF相关脑白质营养不良 |
MYRF |
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SLC13A3相关可逆性脑白质营养不良伴α-酮戊二酸积聚 |
SLC13A3 |
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髓鞘蛋白 |
佩-梅病（PMD）和早期有髓鞘结构髓鞘形成减少（HEMS） |
PLP1 |
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佩-梅样病（PMDL） |
GJC2 |
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眼齿指发育不良（ODDD） |
GJA1 |
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遗传性血管病变 |
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL） |
NOTCH3 |
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常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CARASIL） |
HTRA1 |
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伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL） |
CTSA |
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遗传性脑淀粉样血管病（CAA） |
APP，CST3，ITM2B |
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Fabry病 |
GLA |
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COL4A1-/COL4A2相关疾病 |
COL4A1，COL4A2 |
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视网膜血管病伴脑白质营养不良（RVCL） |
TREX1 |
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Aicardi-Goutières综合征 |
ADAR，IFIH1，RNASEH2A, RNASEH2B，RNASEH2C, SAMDH1，TREX1 |
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RNASET2相关脑白质营养不良 |
RNASET2 |
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伴钙化与囊变的脑白质病（LCC） |
SNORD118 |
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Coats plus综合征或伴钙化与囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC） |
CTC1，STN1 |
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牙周Ehlers Danlos综合征 |
C1R，C1S |
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DNA修复 |
Cockayne综合征 |
ERCC6，ERCC8 |
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毛发硫营养不良伴髓鞘形成不良 |
ERCC2 |
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混杂 |
亚历山大病 |
GFAP |
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成人葡聚糖体病 |
GBE1 |
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巨轴索神经病 |
GAN |
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卟啉病相关脑白质营养不良 |
HMBS |
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脑腱黄瘤病 |
CYP27A1 |
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色素失调症（IP） |
NEMO |
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染色体异常 |
染色体异常，包括镶嵌现象 |
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Sjögren-Larssen综合征 |
ALDH3A2 |
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脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS） |
FMR1 |
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Lowe眼脑肾综合征 |
OCRL |
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成人起病的常染色体显性遗传脑白质病（ADLD） |
LMNB1 |
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成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP） |
CSF1R |
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Nasu Hakola病 |
TREM2，TYROBP |
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齿状核红核-苍白球路易体萎缩（DRPLA） |
ATN1 |
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伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良（H-ABC）/TUBB4A相关髓鞘形成不良 |
TUBB4A，UFM1 |
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TMEM106B相关髓鞘形成不良 |
TMEM106B |
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X连锁髓鞘形成不良伴脊椎干骺端发育不良 |
AIFM1 |
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髓鞘形成不良伴先天性白内障 |
FAM126A |
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NKX6-2相关髓鞘形成不良 |
NKX6-2 |
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Hikeshi相关髓鞘形成不良 |
HIKESHI |
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SOX10相关疾病 |
SOX10 |
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NRF2相关疾病 |
NFE2L2 |
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FIG4相关髓鞘形成不良 |
FIG4 |
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PUS3相关脑白质营养不良 |
PUS3 |
图1 正常髓鞘
分别为足月新生儿（A，E），5月大（B，F），1岁（C，G）和5岁（D，H）时的T2WI（A–D）和T1WI（E–H）正常情况下，髓鞘化的白质结构较灰质结构呈短T1和短T2信号。因此，髓鞘化的白质结构在T1WI上较灰质结构信号高，在T2WI上较灰质结构信号低（D，H）；未髓鞘化的白质结构较灰质结构呈长T1和长T2信号。刚好相反，未髓鞘化的白质结构在T1WI上较灰质结构信号低，在T2WI上较灰质结构信号高（A，E）；随着髓磷脂的沉积及其相关的生化和结构变化，其由长T1和长T2信号向短T1和短T2信号转变，但T1信号上的变化相比T2出现更早，也更明显（B，C，F，G）。因此，在少量的髓磷脂的沉积后，T1WI上白质结构与灰质结构相比很快变为等信号或高信号，而T2WI上白质结构仍为高信号（B，C，F， G）；仅在髓鞘形成的更后期（D和H），T2WI上的白质才会变暗（较灰质呈低信号）；脑髓鞘的形成过程多在2岁以内完成。
图2 不同程度的髓鞘形成不良
第1例，7岁患儿（A，E），髓鞘含量较正常新生儿少，病因不明；T1WI（E）上的脑白质呈低信号；第2例，6岁患儿（B，F），诊断为佩-梅病，髓鞘含量相对多一些；T1WI（F）上脑白质与灰质等信号；第3例，11岁患儿（C，G），也诊断为佩-梅病，其髓鞘含量更多；T1WI（G）上大面积的脑白质信号强度高于灰质；第4例，4岁患儿（D，H），诊断为18q-综合征，其髓鞘含量最多；T1WI（H）上，所有脑白质的信号强度均高于灰质，但在T2WI（D）上，部分脑白质信号强度仍稍高于灰质。
图3 脑白质营养不良的MRI受累模式
A：经活检病理证实的脑胶质瘤病，可见非选择性的灰质和白质受累；多灶性白质病变伴不对称分布大多见于获得性疾病，如图所示的，急性播散性脑脊髓炎，而融合对称的白质病变常见于脑白质营养不良，如图所示的肾上腺脑白质营养不良；
B：原发性髓鞘形成不良和继发于神经元退行性（变性）疾病的髓鞘形成不良；神经元退行性疾病通常较脑白质营养不良起病更早且萎缩更明显，如图所示的，PIGA突变和佩-梅病。婴儿起病的神经元退行性疾病的特点为髓鞘形成异常，如图所示的婴儿型GM1神经节苷脂沉积症和PIGA突变；晚发型神经元退行性疾病常表现为较大范围，边界不清的脑室周围区域轻度异常信号，如图所示的，青少年神经元蜡样质脂褐质沉积症。在婴儿型GM1神经节苷脂沉积症中，还可见基底节和丘脑异常信号；特征性改变有助于髓鞘形成不良性疾病的诊断，例如，外侧丘脑T2WI低信号提示4H脑白质营养不良，壳核缺失提示H-ABC；尾状核头外侧异常信号对于UFM1突变所致的H-ABC有高度诊断价值；
C：多灶性脑白质病变更多见于获得性疾病，但有些特殊类型的脑白质营养不良，也需要进行鉴别；如图所示，分别为ALSP，多发性硬化和L-2-羟基戊二酸尿症。后者还可见基底核异常信号，有助于诊断；
D：分析白质病变的分布有助于诊断；MLC多为弥漫受累；LBSL可见脑室周围和深部白质受累；AARS2相关脑白质营养不良以前部受累为主；而青少年Krabbe病以后部受累为主；MLD亦为脑室周围和深部白质受累多见；而L-2-羟基戊二酸尿症则主要为皮质下白质受累；
E：特征性表现有助于诊断；异常白质区肿胀是MLC的特点；弥漫白质液化消融，是VWM的特点；异常白质区边界清楚的囊性变是线粒体脑白质营养不良的特点；前颞叶囊肿和钙化是Aicardi-Goutières的特点；外侧裂周围多小脑回常为过氧化物酶体生物发生缺陷严重变异型的特点；
蓝色表示白质结构；橙色表示灰质结构；紫色为钙沉积；4H脑白质营养不良=髓鞘形成减少，牙齿先天缺失，低促性腺激素性腺功能减退症；ALSP=成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；H-ABC=伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良；LBSL=伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病；MLC=伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病；MLD=异染性脑白质营养不良；VWM=白质消融性白质脑病
图4 脑白质营养不良MRI诊断流程
图5 “特殊”的临床表现，结合MRI改变，有助于脑白质营养不良的诊断
MLD：异染性脑白质营养不良；PMDL：佩-梅样病；PMD：佩-梅病；HCC：髓鞘形成不良伴先天性白内障；LCC：伴钙化与囊变的脑白质病；APBD：成人葡聚糖体病；CTX：脑腱黄瘤病；ALD：肾上腺脑白质营养不良；MNGIE： 线粒体神经胃肠型脑病；VWM：白质消融性白质脑病；HSMD：X连锁髓鞘形成不良伴脊椎干骺端发育不良；SLS：Sjögren-Larsson综合征；AMACR：α-甲基酰基辅酶A消旋酶；KSS：Kearns-Sayre综合征；ODDD：眼齿指发育不良；LD：脑白质营养不良。
基于各种脑白质病选择性受累的脑部结构的不同MRI模式，可以进行逐步分析，得到相对特异性的诊断。
第一步：明确患者是否为脑白质营养不良？（强调3个问题）
● 白质和灰质结构受累是选择性还是非选择性？这是为了明确是否有脑白质病（图3，第1排）
● 如果是，白质病变是原发性还是继发于神经元退行性（变性）疾病（图3，第2排）
● 如果是原发性，白质病变是融合性还是多灶性？对称性还是不对称性？这有助于区分是获得性还是遗传性（图3，第1排）
第二步：明确是哪种特殊类型的脑白质营养不良？
● 首先，判断其是髓鞘形成不良所致还是其他病理类型
髓鞘形成不良表现为白质T2WI轻度高信号，T1WI上相较灰质，呈轻度低信号，等信号或轻度高信号；而其他病理类型通常为明显的T2WI高信号和T1WI低信号（图3，第2排和第3-4排比较）
● 对于髓鞘形成不良，发现特殊结构受累有助于缩小鉴别诊断范围（图3，第2排，图7-8）
● 对其他病理类型，下一步需区分多灶性病变和融合性病变（图9）
☆ 呈多灶性病变的脑白质营养不良少见（图3，第3排）
☆ 呈融合性病变的脑白质营养不良最常见；对此，最有价值的是白质异常的分布（图3，第4排）
☆ 对脑干、小脑和脊髓的阅片分析或能提供特别有用的信息（图10）
第三步：分析特殊的MRI表现，进一步锁定目标疾病
不少脑白质营养不良可通过MRI上的特征性发现进行诊断（图3，第5排，图11）
☆ 白质液化和囊变
☆ 白质弥散受限，可能有不同的原因，包括髓鞘空泡形成，细胞密度增加，某些物质贮积，Rosenthal纤维和华勒氏变性阶段。在脑白质营养不良中，很少使用“细胞毒性水肿”这一术语
☆ 弥散信号升高，是白质病变的常见改变，通常因为组织成分丢失，细胞外间隙增大。也可能是因髓鞘空泡形成所致
☆ 因血脑屏障破坏导致出现对比增强，常见于组织坏死，炎症和星形胶质细胞内Rosenthal纤维贮积
☆ 磁敏感加权成像上可见钙沉积和微出血
例外情况并不少见。中毒性白质脑病也常表现为融合性对称病变，貌似脑白质营养不良。伴不对称和/或多灶性病变的脑白质营养不良很难与获得性，尤其是炎症性脑白质病区分。
图6 脑白质营养不良的病灶分布
A：亚历山大病多表现为额叶白质受累为主；注意到基底节有轻微信号异常；B：X-连锁肾上腺脑白质营养不良多表现为顶枕叶白质受累；C：Kearns-Sayre综合征多表现为皮质下白质受累为主，而脑室周围白质相对保留；可见丘脑异常信号；D：异染性脑白质营养不良主要累及脑室周围和脑深部白质，U形纤维相对保留；某些溶酶体贮积症中通常可见异常白质信号和正常白质信号相间存在（“豹纹征” ）；E：皮质神经元退行性变常可见边界不清，宽的，脑室周围线样轻度信号异常，如图示为青少年型神经元蜡样质脂褐质沉积症；F：白质消融性白质脑病可见弥漫脑白质异常信号；G：脑腱黄瘤病中，小脑白质较大脑白质更多受累，小脑中也常见到低信号区域；H：成人起病的常染色体显性遗传脑白质病中，常可见双侧小脑中脚受累。
图7 髓鞘形成不良所致脑白质病变的“特殊”受累部位
HCC：髓鞘形成不良伴先天性白内障；PMDL：佩-梅样病；HEMS：早期有髓鞘结构髓鞘形成减少；H-ABC：伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良；HBSL：伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良；ODDD：眼齿指发育不良。
图8 髓鞘形成不良所致脑白质病变的“特殊”受累部位举例（蓝色表示白质结构；橙色表示灰质结构）
在髓鞘形成不良性脑白质营养不良中，髓鞘形成不良的白质呈轻度T2WI高信号，不如其他病理类型的脑白质营养不良的高信号；在佩-梅病（PMD）中，白质信号均一；在早期有髓鞘结构髓鞘形成减少（HEMS）中，幕上白质相对髓鞘化较其他髓鞘形成不良所致脑白质病变好，但早期髓鞘形成的结构常除外：部分丘脑，内囊后肢伴车轨征和视辐射（蓝色和橙色标记为髓鞘形成不良区域）；佩-梅样病（PMDL）可见脑室周围和深部白质较皮质下白质髓鞘化好，有时两者之间有明显的界线（蓝色标记为髓鞘化好的区域）；在眼齿指发育不良（ODDD）中，苍白球呈T2WI相对低信号，后部白质较额叶白质更多受累；在4H脑白质营养不良中，腹外侧丘脑，视辐射，内囊后肢内的锥体束和部分局灶性白质髓鞘化较好（蓝色和橙色标记为髓鞘化好的区域）；在EPRS相关髓鞘形成不良中，腹外侧丘脑可见T2WI相对高信号（橙色）；在TUBB4A突变所致的H-ABC中，可见尾状核萎缩，壳核缺失（橙色）；在UFM1突变所致的严重的隐性遗传的H-ABC中，可见仅有尾状核外侧受累（橙色）；这是UFM1相关H-ABC具有高度诊断价值的影像征象。
图9 非髓鞘形成不良所致脑白质病变的MRI特点；标红的为需要鉴别的获得性脑白质病
L-2-HGA：L-2-羟基戊二酸尿症；HMG-CoA lyase：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶；LBSL：伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病；LD：脑白质营养不良；ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；VWM：白质消融性白质脑病；MLC：伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病；ADLD：成人起病的常染色体显性遗传脑白质病；MLD：异染性脑白质营养不良；ALD：肾上腺脑白质营养不良；APBD：成人葡聚糖体病；SLS：Sjögren-Larsson综合征；PKU：苯丙酮尿症；KSS：Kearns-Sayre综合征；LTBL：伴丘脑与脑干受累以及高乳酸血症的脑白质；AMACR：α-甲基酰基辅酶A消旋酶；DRPLA：齿状核红核-苍白球路易体萎缩；CTX：脑腱黄瘤病；FXTAS：脆性X相关震颤/共济失调综合征；MSUD：枫糖尿病
图10 伴脑干、小脑和脊髓受累的脑白质营养不良举例（蓝色表示白质结构；紫色为钙沉积）
脑白质营养不良中可见中脑、脑桥、小脑或脊髓受累，通常具有高度选择性，有助于诊断；如图所示为伴丘脑与脑干受累以及高乳酸血症的脑白质病（LTBL），成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良（ADLD），CLCN2相关脑白质营养不良，脑腱黄瘤病（CTX），脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS），亚历山大病（AxD），成人葡聚糖体病（APBD），伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病（LBSL）和伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良（HBSL）的典型MRI表现。
图11 有助于脑白质营养不良鉴别的特征性MRI表现；标红的为需要鉴别的获得性脑白质病
MLC：伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病；L-2-HGA：L-2-羟基戊二酸尿症；CMT：Charcot-Marie-Tooth；LD：脑白质营养不良；MSUD：枫糖尿病；LBSL：伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病；LTBL：伴丘脑与脑干受累以及高乳酸血症的脑白质病；VWM：白质消融性白质脑病；CMV：巨细胞病毒；ALD：肾上腺脑白质营养不良；LCC：伴钙化与囊变的脑白质病；ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；DRPLA：齿状核红核-苍白球路易体萎缩；AMACR：α-甲基酰基辅酶A消旋酶；CTX：脑腱黄瘤病。
图12 脑白质营养不良的诊断流程
来源：神经病学俱乐部（zyx整理）