肿瘤双抗药物开发思考：临床试验应该以PD-1为对照吗？克服耐药更有优势吗？

5月21日，FDA加速批准强生公司EGFR/c-Met双抗药物Rybrevant (amivantamab-vmjw) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant是全球上市的第4款双特异性抗体，更值得关注还在于其是凭借I期81例患者的数据获得了FDA的批准，进一步提升了大家对双抗药物的关注度。

双特异性抗体（BsAb）是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，理论上可以发挥两种单抗联合的协同作用，是当下行业最热门的新药研发投资方向之一。由医药魔方NextPharma数据库可知，除了已经获批上市的4款外，全球目前还有435款双抗药物处于临床开发阶段，这个数字相比两年前已经增加一倍多。

双抗药物在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现，其治疗策略本质上也是药物的联合。这种治疗策略也是时下肿瘤免疫治疗的开发方向。以PD-1/PD-L1药物为代表，全球目前已经有多款肿瘤免疫治疗药物获批上市，适应症覆盖血液肿瘤和实体瘤多个瘤种。PD-1/PD-L1药物虽然具有广谱抗肿瘤药效，但是单药客观缓解率低。因此，以PD-1/PD-L1抗体为基础，各种联合疗法应运而生，包括联合化疗、抗血管生成、放疗、免疫等治疗思路逐步获得FDA批准，并在多个瘤种的临床治疗上获得应用。在PD-1/PD-L1单药以及联合疗法已经成为某些癌种中标准疗法时，双抗药物在进行注册性肿瘤临床研究试验设计时，对照组是否应该选择PD-1药物？临床试验终点又该如何选择？

5月22日下午的2021年中国国际药物信息大会/DIA年会上，一场 “治疗领域新突破”专题会为大家奉献了关于双抗药物研发审评相关的精彩讨论。上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学主任陆舜博士作为主持人，与特邀嘉宾国家药审中心审评员夏琳老师、应世生物创始人兼首席执行官王在琪博士、杨森中国研发中心总监漆雪博士、思路迪董事长龚兆龙博士进行了对话，焦点集中在双抗药物的临床试验设计、注册审评考量以及克服耐药的前景上。

陆舜：PD-1单药或PD-1+化疗已经在某些癌种中成为了标准疗法，那么双抗在注册性临床研究试验设计时，如何选择对照组？

夏琳：不论是双抗还是新的单抗，如果现有PD-1+化疗或者其他联合疗法成了这一适应证新的标准疗法，那就应该证明比现有的标准治疗疗效更优。

漆雪：目前在肺癌领域，不仅是全球，尤其是中国，国内研发速度非常快，我们在每个试验方案前期设计会有考量。也许在试验进行过程当中，可能就有一些新的有效的药物出现了，获批了。我们在试验设计和开始的时候，考虑到这是一个特别有治疗需求的人群，对比我们现在实践中更常用的治疗，以它作为标准治疗来对比，这是在设计的当初我们来看他的合理性。从时间推移的角度，有效的药物可能会出现，这一点我们也会考量。

陆舜：从临床医生角度讲，你要和现在最好的比，才能真正说这是更好的治疗手段，但是在研发过程中，标准治疗方法一直在变，这个时候，国家药监局是如何看的？

夏琳：我们和FDA的考量是一样的，因为对于像Exon20特定突变，之前没有专门针对它的特定治疗方法获批。那个时候，如果还没有证据证明免疫+化疗是强于化疗的，那么化疗作为标准疗法我们还是可以接受的。

陆舜：国家局在批PD-1的时候（至少在肺癌领域）都是基于PFS的主要终点批的，那么双抗在和PD-1比的时候，仍然可以接受以PFS为主要终点，还是需要做OS？

夏琳：从肺癌整体预后来说，患者生存期已经非常长了，如果一定强调要看到OS，可能对促进新药研发速度来看会有一定限制。那么PFS是否能够很好预测OS相关性？对于两个免疫治疗品种，如果PFS相当，那么在后续OS获益上理论上可能也是势均力敌的。这与化疗vs免疫治疗不同，如果免疫治疗在PFS上与化疗相比具有优势，那么我们会对OS更加有信心，因为它在更长期的获益上是更有优势的。

而对于两种免疫治疗，如果在PFS上有足够优势，而且是具有统计学意义及临床意义上的优势，那么以PFS作为主要研究终点支持上市是可以有讨论的空间，毕竟能够获得无疾病进展时间本身也是比较有价值的。不过我也不敢说我们一定会接受PFS，但这个是有讨论的空间。

陆舜：5月21日，FDA批准了强生的EGFR/cMet双抗，用于含铂方案失败的EGFF外显子20插入突变患者，是基于81例病人的单臂试验获批的。目前武田的小分子TAK-788作为突破性疗法也提交了上市申请。针对 Exon20插入突变，双抗将面临小分子药物的挑战，有怎样的竞争优势？

漆雪：我们希望和产业界一起努力给患者提供更多样、更有效的选择。我们的双抗药物Rybrevant和武田的TAK-788几乎是同时开发的，我们在美国获批更早一些。两个公司试验入组人群都是一致的，患者都接受过含铂系统化疗进展的病人，都是单臂试验，也都是基于早期数据获得了BTD（突破性疗法）资格，从已经公布的数据看，疗效可能还是有些差异。两个产品本身一个是大分子，一个是小分子，尤其是安全性方面还是有些差异的。这是我们现在早期能看到的一些数据，回过头来，对于 Exon20突变，如果我们往一线走会是怎么样呢，哪些病人是最能获益的，我们能提供什么样的选择？实际上我们的一线研究也正在开展，其中采用了我们的EGFR双抗联合化疗对比一线化疗，来看我们的双抗产品是否能在 Exon20突变一线治疗中给广泛患者带来获益。武田同样也正在开展一线试验，设计上稍微有些不一样，但是我希望两个产品都会是非常好的产品，能提供给患者和医生更多的治疗选择。

陆舜：关于克服肿瘤药耐药，从科学家的角度是怎样看待这一问题？双抗药物是否有优势？

王在琪：目前有一个共性问题，就是技术走在科学的前面了。我们可以把双抗、三抗、四抗都做出来，但是最关键的还是在于我们对疾病了解多少？如果了解不透彻，恐怕解决不了问题。PD-1是很好的例子，临床试验上跟这么多抗体联合使用，真正做出阳性结果的屈指可数，原因还是在于对生物学了解不够透彻。

每个药物耐药有共性的地方，有不同的地方，关键是要找到你认为的最关键的一点，而不是所有的点。肿瘤是一个非常复杂的组织，并不是所有信号通路都是等同的。就像PD-1是个大将军，配个小排长几乎是不管用的，再配个将军在一起兴许才合理。

从另一个角度来讲，两个抗体连在一起，可能增加疗效，也可能带来副作用。从抗体药物的开发方向来看，大部分还是聚焦肿瘤领域，在别的疾病领域并不那么普遍，实际上大家还是关注双抗药物的安全性问题。如何以最巧妙的设计把临床价值做出来，序贯用药也好、同时给药也好，前边给药后面减少副作用也好，真正目的是实现产品价值，安全有效，找到好的平衡点，这中间我们有尝试的空间。

尤其是PD-1目前都往前线移了，我们面临的最大的问题就是病人PD-1耐药以后我们想给什么药，这时候我们希望这些患者还有PD-1获益的可能，那么就需要再加一个成分，那么这一成分一定要有生物学基础，有成功的概率。就双抗药物来讲，在某些继发性耐药问题上，有可能在原来有效的基础上进一步提高疗效。在一点效果都没有的前提下，由于解剖结构，大分子药物、多抗根本进不去，解决不了耐药问题。真正做创新药要多和病理学家沟通，多和临床医生沟通，多思考，才能找准合适的方案，并不是几个东西随意加在一起能解决的。

总之，正如湖南省肿瘤医院的肿瘤内科教研室主任医师杨农博士在开场分享时提到的，无论是单抗也好，还是蓬勃发展的双抗，最终的目的都是为了解决某一个临床需求。相比于单抗，双抗可以提升疗效，并从设计上解决一些单抗药物的安全性问题，与双重免疫治疗相比，其可能达到1+1＞2的疗效，提高安全性。但是，双抗单药并不能完全解决疗效和耐药问题。临床上有成功的案例，也有失败的例子，机制上优势能否转化成临床实践优势仍有待大量临床研究去证实，而小样本研究结果仍然需要大样本研究的验证。

感谢CDE夏琳老师对本文的审核。

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