二甲双胍，又有新发现

▍来源/赛柏蓝

▍作者/知微

二甲双胍使用与ER阴性乳腺癌（HR 1.25）和三阴性乳腺癌（HR 1.74）风险升高有关。

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二甲双胍新发现

昨日，据奇点网报道，《肿瘤学年鉴》发表的大规模前瞻性研究中显示，二甲双胍的使用与ER阳性乳腺癌风险降低有关，但三阴性乳腺癌的风险反而有了大幅度升高。

研究结果显示，2型糖尿病与乳腺癌总体的发生风险之间并没有关联（HR 0.99），但是与三阴性乳腺癌（TNBC）风险增加有关（HR 1.40）；二甲双胍与ER阳性乳腺癌风险呈负相关（HR 0.86），尤其是在使用二甲双胍超过10年的参与者，HR达到了0.62（p=0.09）——二甲双胍使用与ER阴性乳腺癌（HR 1.25）和三阴性乳腺癌（HR 1.74）风险升高有关。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授曾表示：乳腺癌像一个「大家族」，可细分为腔面A、腔面B、HER-2阳性和三阴性四大亚型，其中三阴性乳腺癌是最'毒’的一种。

三阴性乳腺癌被称为'三阴’，正是因为这种乳腺癌的亚型雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性。与其他三种乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌只能依靠化疗，并且治疗效果不佳，这是乳腺癌学界的一道世界性难题。

但值得注意的是，此前的生物学证据都支持二甲双胍对ER阴性乳腺癌及三阴性乳腺癌的抑制作用；研究者认为，或是二甲双胍的益处主要体现在ER阳性乳腺癌。

这在此前国际杂志《Annals of Oncology》上发表的两篇研究报告上得到了印证：

在一项针对44541名女性的研究中，研究者发现，从总体上来讲，2型糖尿病和个体患乳腺癌风险之间似乎并无关联。这或许是因为研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲双胍，而二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物，其作用或许能帮助降低机体患雌激素阳性（ER阳性）乳腺癌的风险。

相比三阴性乳腺癌，ER阳性乳腺癌（即癌细胞表面拥有雌激素受体）在美国所诊断的乳腺癌患者中占到了大约80%的比例，而研究中所发现的这些关联表明，2型糖尿病和乳腺癌之间的关联因乳腺癌亚型而不同，并且受到了利用二甲双胍来治疗糖尿病的影响。

研究结果显示，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍10年及以上的2型糖尿病患者患ER阳性乳腺癌的风险会下降38%。

由上述研究可以看出，人体本身就是个黑匣子，机理都还没有研究清楚，药学的研究也更加精密和复杂，失之毫厘差之千里，这些是最前沿的研究，未来也需要更加深入的研究和证实，患者仍需严格按照医嘱服用药物。

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还有这些新作用

此前，赛柏蓝曾经结合多篇文献，对二甲双胍降糖外的作用进行梳理：

1.具有心血管保护作用

二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和负荷后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。

UKPDS研究显示，使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病（T2DM）患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。

UKPDS10年随访研究显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用显著优于磺脲类和胰岛素。

2.改善血脂的作用

二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可显著降低T2DM患者血浆TG、LDL‐C及TC水平，但对HDL‐C改变不明显。

3.改善非酒精性脂肪肝作用

除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，非酒精性脂肪肝患者可安全使用二甲双胍。

有14项临床研究评价了二甲双胍对非酒精性脂肪肝患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标的改善情况。所有研究均显示胰岛素抵抗指数明显改善，13项研究显示血清酶学（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）明显下降，5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善作用。

4.治疗多囊卵巢综合征作用

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，患者常存在不同程度的高胰岛素血症。

循证医学证据表明，二甲双胍可降低血浆胰岛素水平，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。

5.抗肿瘤作用

糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。

多项研究显示，二甲双胍可激活AMPK通路，而AMPK通路的激活除影响代谢外，还可抑制肿瘤的发生发展。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。

6.改变肠道菌群

静脉注射二甲双胍比口服降糖效果差很多。

新近研究发现，二甲双胍可以引发2型糖尿病患者肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些短链脂肪酸可从多种途径有效降低血糖水平。

动物实验表明，同时给予二甲双胍和广谱抗生素，可影响二甲双胍的降糖效应。

7.降低2型糖尿病患者帕金森发病风险

二甲双胍可通过AMPK信号通路激活下游神经干细胞中的非典型蛋白激酶C（aPKC）‐CBP通路，促进新神经元的生长，对神经系统损伤有修复作用。

回顾性队列研究提示，2型糖尿病患者发生的帕金森风险是非糖尿病患者的2.2倍，其中单独使用磺脲类药物治疗的患者风险增加了57%。磺脲类药物与二甲双胍联用者的风险未见增加。

8.逆转非糖尿病患者的左心室肥厚

一项随机对照试验证实，二甲双胍可以逆转非糖尿病患者的左心室肥厚。这可能与二甲双胍降低患者体重、改善血管内皮细胞功能，抑制心室重塑，延缓心肌细胞凋亡等有关。

既往的研究已证明，使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35%、心肌梗死风险下降39%。

二甲双胍与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，比单用胰岛素可以减少大血管事件风险。

9.预防老年黄斑变性

老年黄斑变性是一种退行性疾病，随着年龄增加，视网膜组织退化，变薄，引起黄斑功能下降。

黄斑变性是国际眼科界公认的最难治疗的眼病之一。目前对于黄斑变性的有效治疗方法并不多。

来自中国台湾地区一项最新研究发现，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性发病率要明显低得多，可能与二甲双胍的抗炎和抗氧化功能有关。

10.逆转肺纤维化

美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现，在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中，纤维化组织的AMPK活性降低，而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。

在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。

11.降低雾霾引起的血栓风险

空气中细颗粒物（PM2.5）进入人体后，可导致肺泡巨噬细胞释放炎症因子白介素-6（IL-6)，动物试验和人体研究均证明IL-6会在肝脏中诱导多种凝血因子的表达，具有增加动脉血栓的倾向。

动物研究结果显示，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。

12.减少糖皮质激素治疗的副作用

最近的一项研究探索了在糖皮质激素治疗同时使用二甲双胍来逆转糖皮质激素不良反应的可能性。

这项随机双盲安慰剂对照2期临床试验在英国的四家医院纳入了53名没有糖尿病并接受持续泼尼松治疗的患者，其中26人接受二甲双胍治疗，27人接受安慰剂治疗，剂量逐渐递增，共持续12周。

研究结果显示二甲双胍组躯干的皮下脂肪减少，碳水化合物、脂质、肝脏和骨骼代谢指标的改善，炎性指标以及疾病活动的临床指标均得到改善。

13.降低术后死亡率和再入院风险

二甲双胍等AMPK激活剂，可通过复杂的机制抑制炎症相关基因的表达、减轻组织的炎症损伤。

已有研究发现，二甲双胍可明显减轻肺泡和呼吸性细支气管的损伤、减少中性粒细胞和巨噬细胞的浸润、减轻肺水肿。

近日《美国医学会杂志.外科学》发表的一项研究发现：术前服用二甲双胍的人群，术后90天死亡相对风险降低28%，30天内和90天内的再次入院相对风险分别降低16%和14%。

14.促进毛发增长治脱发

加州大学洛杉矶分校华人科学家HuangJing团队发现，二甲双胍、雷帕霉素等药物，可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期，促进毛发生长，相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。

而且，科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时，也曾观察到，二甲双胍与头发脱落减少有关。

此外，不同研究结果显示，在一些影响女性身体健康的疾病上，二甲双胍也有新发现。

15.协助戒烟

宾夕法尼亚大学的研究人员发现，长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活，而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。

二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时，他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。

16.逆转生物年龄

国际性科技期刊《Nature》官网刊发一篇重磅新闻。

美国加州的一项小型临床研究首次表明，逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里，9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物，其中就包括二甲双胍。通过分析一个人基因组上的标记来衡量，他们的生物年龄平均下降了2.5年。

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