国内外泌体领域进展总结（2021年7月）
7月份国内新出的外泌体和细胞外囊泡领域论文不完全统计有280篇。本期主要内容包括：外泌体ncRNA与胃癌、尿液细胞外囊泡circRNA鉴别高级别前列腺癌、EV中包含LncRNA编码的微蛋白、调节性T细胞外泌体智能递送VEGF抗体用于眼底新生血管性疾病联合治疗、纳米结构微芯片与共价化学结合纯化肉瘤EV、肿瘤小EV的定量纳米力学分析、肿瘤细胞凋亡小体跨血脑屏障递送反义寡核苷酸、外泌体微针等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。
1.北京大学肿瘤医院李子禹、季加孚、邢晓芳课题组：外泌体来源的非编码RNA在胃癌中的作用和临床应用
Tang, X. H., et al. (2021)."Exosome-derived noncoding RNAs in gastric cancer: functions and clinical applications."
Mol Cancer 20(1): 99. IF=27.401
前期报道：【综述】北京大学肿瘤医院：外泌体来源的非编码RNA在胃癌中的作用和临床应用
2.中山大学第三附属医院：一种尿液细胞外囊泡circRNA分类器，用于在初始活检时检测具有2-10 ng/mL前列腺特异性抗原的患者的高级别前列腺癌
He, Y. D., et al. (2021). "A urine extracellular vesicle circRNA classifier for detection of high-grade prostate cancer in patients with prostate-specific antigen 2-10 ng/mL at initial biopsy."
Mol Cancer 20(1): 96. IF=27.401
该研究的目的是确定一种尿液细胞外囊泡环状RNA (circRNA) 分类器，该分类器可以检测等级组 (GG) 2 或更高级别的前列腺癌 (PCa)。为此，使用RNA测序从11名高级别前列腺癌患者和11名病例匹配的良性前列腺增生患者的尿细胞外囊泡中鉴定候选circRNA。在训练队列（n=263）中使用ddPCR，构建了一个尿液细胞外囊泡circRNA分类器（Ccirc，包含circPDLIM5、circSCAF8、circPLXDC2、circSCAMP1和 circCCNT2），在两个独立的队列(n=497, n=505)。Ccirc在训练队列和验证队列中均显示出比两种标准护理风险计算器 (RC) (PCPT-RC2.0 and ERSPC-RC)更高的准确性。在所有三个队列中，这种新型尿液细胞外囊泡circRNA分类器加上RC在预测≥ GG2 PCa 方面比单独的RC在统计学上更具预测性。这种检测不需要预先直肠指检或特殊处理，是可重复的、无创的，并且可以作为基本临床工作流程的一部分轻松实施。
3.中科院生物物理所杨福全研究员等：LncRNA编码的微蛋白——细胞外囊泡中的一种新形式货物
Cai, T., et al. (2021)."LncRNA-encoded microproteins: A new form of cargo in cell culture-derived and circulating extracellular vesicles."
J Extracell Vesicles 10(9):e12123. IF=25.841
前期报道：【JEV】中科院生物物理所：LncRNA编码的微蛋白——细胞外囊泡中的一种新形式货物
4.魏炜研究员（中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室）、陶勇教授（北京朝阳医院）和余迪教授（昆士兰大学）合作：调节性T细胞外泌体智能递送VEGF抗体用于眼底新生血管性疾病联合治疗取得新进展
Tian, Y., et al. (2021)."Reduction of choroidal neovascularization via cleavable VEGF antibodies conjugated to exosomes derived from regulatory T cells."
Nat Biomed Eng. IF=25.671
前期报道：调节性T细胞外泌体智能递送VEGF抗体用于眼底新生血管性疾病联合治疗取得新进展
5.北京大学赵美萍教授与加州大学洛杉矶分校合作：将纳米结构微芯片与共价化学结合，可以纯化肉瘤衍生的细胞外囊泡，用于下游功能研究
Dong, J., et al. (2020). "Coupling Nanostructured Microchips with Covalent Chemistry Enables Purification of Sarcoma-Derived Extracellular Vesicles for Downstream Functional Studies."
Adv Funct Mater 30(49). IF=18.808
肿瘤衍生的细胞外囊泡 (EV) 在肿瘤生长和转移进化过程中的细胞间通讯中发挥着重要作用。目前，关于肿瘤来源的EVs在肉瘤中的可能作用知之甚少，因为缺乏特定的表面标志物使得纯化肉瘤来源的EVs在技术上具有挑战性。在这项研究中，通过在纳米结构嵌入的微芯片中耦合共价化学介导的EV捕获/释放，为尤文肉瘤 (ES) 衍生的EV开发了一种特定的净化系统。纯化平台-ES-EV Click Chip-利用特异性抗LINGO-1识别和灵敏的点击化学介导的EV捕获，然后是二硫化物裂解驱动的EV释放。由于该设备能够对高纯度的完整ES EV 进行特异性和高效纯化，因此 ES-EV Click Chip 非常适合进行ES EV 的下游功能研究。使用逆转录液滴数字PCR对ES的分子标志（即EWS重排）进行绝对量化，可以对ES EV进行特定量化。纯化的ES EV可以被受体细胞内化并转移其mRNA货物，表现出其生物学完整性和作为细胞间通讯中生物穿梭机的潜在作用。
6.国家纳米科学中心杨延莲研究员、王琛研究员、朱凌研究员合作：肿瘤小细胞外囊泡的定量纳米力学分析
Ye, S., et al. (2021)."Quantitative Nanomechanical Analysis of Small Extracellular Vesicles for Tumor Malignancy Indication."
Adv Sci (Weinh): e2100825. IF=16.806
7.南京大学董磊教授、张峻峰教授、澳门大学王春明教授合作：肿瘤细胞凋亡小体跨血脑屏障递送反义寡核苷酸
Wang, Y., et al. (2021)."Delivering Antisense Oligonucleotides across the Blood-Brain Barrier by Tumor Cell-Derived Small Apoptotic Bodies."
Adv Sci (Weinh) 8(13):2004929. IF=16.806
前期报道：Adv Sci：肿瘤细胞凋亡小体跨血脑屏障递送反义寡核苷酸
8.南京师范大学毛春教授等：一氧化氮纳米马达驱动加载外泌体的微针用于跟腱病愈合
Liu, A., et al. (2021). "Nitric Oxide Nanomotor Driving Exosomes-Loaded Microneedles for Achilles Tendinopathy Healing."
ACS Nano. IF=15.881
微针 (MN) 为外泌体 (EXO) 的透皮递送提供了一种很有前景的策略，由于EXO只能通过被动扩散部分到达损伤部位，因此大大降低了治疗效果和临床应用。该研究设计了一个可拆卸的MN阵列，以提供由一氧化氮纳米马达 (EXO/MBA) 修饰的 EXO，用于跟腱病 (AT) 愈合。随着EXO/MBA的释放，L-精氨酸被NOS或ROS作为驱动力转化为一氧化氮。受益于运动能力和MPC倾向于降低pH值的特性，EXO可以更有效地在损伤部位积聚。这项工作表明，加载 EXO/MBA 的MN显著抑制了AT的炎症，促进了肌腱细胞的增殖，增加了Col1a的表达，并防止了细胞外基质降解，表明其在腱末端病愈合和其他相关生物医学领域的潜在价值。
9.复旦大学周玉峰教授、李昊教授：外泌体miR-101-3p和miR-423-5p通过靶向FOXP4和EZH2抑制髓母细胞瘤的发生
Xue, P., et al. (2021). "Exosomal miR-101-3p and miR-423-5p inhibit medulloblastoma tumorigenesis through targeting FOXP4 and EZH2."
Cell Death Differ. IF=15.828
外泌体miRNA与多种肿瘤的发生发展有关。然而，它们是否有助于成神经管细胞瘤（MB）的肿瘤发生仍有待阐明。为了解决这个问题，首先通过miRNA测序来表征循环外泌体的miRNA谱，以鉴定MB儿童和健康对照儿童之间差异表达的miRNA。然后，对鉴定的miRNA及其预测靶标进行了体外和体内功能测定。结果发现，与健康对照相比，从MB患者血浆中分离的外泌体中有35种miRNA上调，5种下调。进一步发现，在扩大的队列中，MB患者血浆外泌体中miR-101-3p和miR-423-5p的表达显著高于健康对照，并且这些外泌体miRNA可以通过外泌体递送至肿瘤细胞。miR-101-3p和miR-423-5p的体外功能分析表明，用相应的模拟物处理M细胞显著抑制肿瘤细胞的增殖、集落形成能力、迁移能力和侵袭能力，促进细胞凋亡。此外，发现miR-101-3p和miR-423-5p通过直接靶向共同基因FOXP4充当肿瘤抑制因子，FOXP4编码转录因子，在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。此外，miR-101-3p还靶向组蛋白甲基转移酶 EZH2，以增强其肿瘤抑制作用。使用MB的异种移植裸鼠模型，进一步确定miR-101-3p和miR-423-5p的过表达在体内抑制肿瘤发生。研究结果为外泌体miRNA在介导MB进展中的功能提供了新见解，并提出了治疗MB儿童的潜在治疗方法。
10.中国科学院深圳理工大学杨慧教授：一种用于外泌体纳米孔化的高通量纳米流体装置，用于开发递送货物的囊泡
Hao, R., et al. (2021). "A High-Throughput Nanofluidic Device for Exosome Nanoporation to Develop Cargo Delivery Vehicles."
Small: e2102150. IF=13.281
在不影响其完整性和功能的情况下将各种外源货物有效加载到外泌体中仍然是一个重大挑战。该研究提出了一种名为“外泌体纳米穿孔器（ENP）”的纳米流体装置，用于将各种货物高通量加载到外泌体中。通过将外泌体运输到高度与其尺寸相当的纳米通道，外泌体膜通过机械压缩和流体剪切被渗透，允许货物分子从周围溶液流入外泌体，同时保持外泌体完整性。由30000个纳米通道组成的ENP展示了高样品吞吐量，并通过实验和数值研究阐明了该装置的工作机制。此外，ENP处理的外泌体可以将其药物货物输送到人类非小细胞肺癌细胞并诱导细胞死亡，这表明该设备有可能开发用于医学和生物应用的新型外泌体载体。
11.【综述】香港理工大学赵昕课题组：Bone-a-Petite——工程外泌体修复骨骼、骨软骨和软骨
Bei, H. P., et al. (2021)."Bone-a-Petite: Engineering Exosomes towards Bone, Osteochondral, and Cartilage Repair."
Small: e2101741. IF=13.281
由于大缺损的血管系统受损和/或软骨的无血管性质导致缺乏营养和供应细胞，因此从骨骼、骨软骨和软骨损伤/疾病中恢复是一项繁重的工作。然而，由于无法确保细胞存活和周围组织的潜在恶化，诸如微骨折和基于细胞的疗法等传统治疗手段仅显示出有限的疗效。外泌体最近已成为这种组织修复的强大工具，其转录因子、蛋白质和靶向配体的复杂含量，以及由于其磷脂性质而具有独特的靶向靶细胞的能力。它们旨在通过在其衍生细胞培养环境中进行物理、化学和生物调节来服务于专业应用，包括增强修复、抗炎、调节体内平衡等。该综述侧重于使外泌体功能化以促进骨骼、骨软骨和软骨再生的工程手段，重点关注骨关节炎、骨质疏松症和骨坏死等疾病。
12.复旦大学附属中山医院葛均波院士、徐标教授：使用膜表面CD47修饰的细胞外囊泡阻断单核吞噬细胞系统治疗心肌梗死再灌注损伤
Wei, Z., et al. (2021)."Mononuclear phagocyte system blockade using extracellular vesicles modified with CD47 on membrane surface for myocardial infarction reperfusion injury treatment."
Biomaterials 275: 121000. IF=12.479
间充质干细胞 (MSC) 衍生的具有抗凋亡和抗炎特性的细胞外囊泡(EV)已得到深入研究。然而，单核吞噬细胞系统的快速清除仍然是将细胞外囊泡内容物输送到靶器官的巨大障碍，并限制了其更广泛的应用，特别是在心脏中。CD47是一种跨膜蛋白，它使癌细胞能够通过CD47(-)信号调节蛋白α结合来逃避巨噬细胞的清除，从而启动“不要吃我”的信号。该研究旨在探索携带膜蛋白CD47和特异性抗凋亡miRNA的EV的生物分布和递送效率。从过度表达CD47 (CD47-EVs) 的MSCs中分离出EVs并进行鉴定。通过尾静脉注射荧光标记的EV，并使用荧光成像进行跟踪。进行计算机分析以确定在缺氧与常氧条件下MSC 和心脏衍生的H9c2心肌细胞系中的miRNA谱。Electro-CD47-EV是通过电穿孔用 miR-21a封装纯化的CD47-EV构建的。通过双荧光素酶测定、qPCR和蛋白质印迹评估miR21-EVs对编码PTEN的促凋亡基因的影响。通过免疫荧光染色评估外源性miR21分布、PTEN蛋白水平、血管密度、TdT介导的dUTP缺口末端标记染色的抗凋亡作用以及心肌中的巨噬细胞和白细胞浸润。使用超声心动图评估早期和恢复期的心脏功能恢复情况。结果表明，与未修饰的EV观察到的检测时间不到30分钟相比，尾静脉注射后120分钟，血浆中仍可检测到CD47-EV。外源性miR-21被有效内化到心肌细胞中，抑制细胞凋亡，减轻炎症，改善心脏功能。总之，CD47-EVs有效地改善了心脏中的生物分布，为应用两步EV递送方法（CD47基因修饰，然后治疗性内容物电转染）作为心肌I/R损伤的潜在治疗工具提供了新的视角。
13.山东大学齐鲁医院李刚教授等：来自胶质瘤患者体液的外泌体miR-1246驱动髓源性抑制细胞的分化和激活
Qiu, W., et al. (2021). "Exosomal miR-1246 from glioma patient body fluids drives the differentiation and activation of myeloid-derived suppressor cells."
Mol Ther. IF=11.454
胶质瘤是一种异质的细胞环境，其中免疫细胞在肿瘤进展中起着关键作用。髓源性抑制细胞 (MDSCs) 有助于胶质瘤免疫抑制微环境的形成；然而，胶质瘤细胞如何与MDSC相互作用以及这种相互作用如何影响其他免疫细胞的功能尚不清楚。胶质瘤细胞可以通过分泌含有miRNA的外泌体与免疫细胞进行系统性交流。利用外泌体的miRNA 测序，确定了miR-1246在神经胶质瘤衍生的外泌体和从神经胶质瘤患者的脑脊液 (CSF) 中分离的外泌体中的富集。证明miR-1246以双重特异性磷酸酶 3（DUSP3）/ERK依赖性方式驱动MDSC的分化和激活。此外，发现术后脑脊液外泌体miR-1246表达与胶质瘤复发率相关。缺氧是胶质母细胞瘤微环境的一个公认特征，通过上调POU5类同源框 1 (POU5F1) 和异质核核糖核蛋白 A1(hnRNPA1) 来增强miR-1246转录和选择性包装，从而增加胶质瘤衍生外泌体中的miR-1246水平。重要的是，确定了2-甲氧基雌二醇的机制，这是一种目前正在进行胶质母细胞瘤临床试验的微管抑制剂。2-甲氧基雌二醇通过抑制胶质瘤细胞中缺氧驱动的外泌体miR-1246表达和MDSC中的PD-L1表达来抑制MDSC活化。
14.南京大学李根喜教授等：基于球形核酸的级联信号放大用于外泌体的高灵敏度检测
Wang, L., et al. (2021)."Spherical nucleic acids-based cascade signal amplification for highly sensitive detection of exosomes."
Biosens Bioelectron 191: 113465. IF=10.618
由于外泌体与生理和病理变化的密切关系，外泌体被认为是诊断疾病的有前途的生物标志物。然而，提出一种高度灵敏的外泌体检测方法仍然是一项艰巨的挑战。该研究提出了一种基于球形核酸（SNA）的级联信号放大策略，用于高灵敏度的外泌体检测。在该方法中，锚定在外泌体膜上的SNA可以通过末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 延伸形成polyT序列，生成Exo III 催化切除设计的信号探针（探针 A）的模板链，这可能最终诱导显著的由于探针A的消耗，电化学信号降低。得益于基于SNA的级联信号放大，这种制造的生物传感器实现了外泌体检测限低至44个粒子/μL。此外，该方法在区分健康和恶性结直肠癌患者方面表现出良好的性能。因此，无需复杂的核酸序列设计，该方法为外泌体的高灵敏度检测提供了级联信号放大策略，并显示了在临床诊断中的潜在应用。
15.香港城市大学的LEE Youngjin (李永鎮)教授和Lawrence WU(胡志文)教授：在小鼠模型中通过基于AFM和LSPR的外泌体CD44和CD133传感进行胶质母细胞瘤恶性肿瘤的体内液体活检
Thakur, A., et al. (2021). "Invivo liquid biopsy for glioblastoma malignancy by the AFM and LSPR based sensing of exosomal CD44 and CD133 in a mouse model."
Biosens Bioelectron191: 113476. IF=10.618
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的脑肿瘤，其中分泌的乳酸驱动的CD44的表达和外泌体、细胞来源的纳米囊泡 (30-200 nm) 的释放，从而促进肿瘤恶性进展。该研究发现，乳酸驱动的恶性胶质母细胞瘤细胞（GMs）中CD44上调增强了富含CD44的外泌体的释放，从而增加了GMs的迁移和内皮细胞的管形成，并且分泌的外泌体中的CD44通过“捕获和传感”氮化钛 (TiN) - 纳米孔 (NH) - 圆盘免疫捕获 (TIC) - 原子力显微镜 (AFM) 和超灵敏的 TiN-NH 局部表面等离子体共振 (LSPR) 生物传感器进行灵敏检测。。使用TIC-AFM和TiN-NH-LSPR生物传感器对外泌体CD44的检测限分别为外泌体浓度 5.29×10(-1) μg/ml和3.46×10(-3)μg/ml。重要的是，这项工作首次发现无标记的灵敏TiN-NH-LSPR生物传感器可以检测和量化GBM小鼠模型血液和脑脊液中免疫捕获的GMs衍生外泌体中增强的CD44和CD133水平，支持其在GBM进展微创分子诊断中作为液体活检的潜在应用。
前期报道：香港城市大学：AFM和LSPR检测外泌体CD44和CD133，恶性胶质母细胞瘤的液体活检
16.武汉大学中南医院喻爱喜、简超课题组：外泌体miR-144-5p调节骨髓微环境抑制糖尿病相关骨修复
Zhang, D., et al. (2021)."MiR-144-5p, an exosomal miRNA from bone marrow-derived macrophage in type 2 diabetes, impairs bone fracture healing via targeting Smad1."
JNanobiotechnology 19(1): 226. IF=10.435
前期报道：武汉大学中南医院：外泌体miR-144-5p调节骨髓微环境抑制糖尿病相关骨修复
17.中国医学科学院北京协和医院吴志宏、邱贵兴、王海课题组：磁性纳米粒子和静磁场刺激骨间充质干细胞释放外泌体并改善成骨和血管生成
Wu, D., et al. (2021). "Bonemesenchymal stem cells stimulation by magnetic nanoparticles and a static magneticfield: release of exosomal miR-1260a improves osteogenesis andangiogenesis."
J Nanobiotechnology 19(1): 209. IF=10.435
前期报道：北京协和医院：磁性纳米粒子和静磁场刺激骨间充质干细胞释放外泌体并改善成骨和血管生成
18.郑州大学第一附属医院张鹏等：近红外光荧光成像引导的细胞外囊泡仿生纳米颗粒提供吲哚菁绿和紫杉醇用于热疗联合化疗治疗胶质瘤
Wang, M., et al. (2021). "Nearinfrared light fluorescence imaging-guided biomimetic nanoparticles of extracellular vesicles deliver indocyanine green and paclitaxel for hyperthermia combined with chemotherapy against glioma."
JNanobiotechnology 19(1): 210. IF=10.435
19.哈尔滨医科大学附属第二医院肖志波课题组：乏氧脂肪干细胞衍生的外泌体促进糖尿病相关的伤口愈合
Wang, J., et al. (2021). "Hypoxiaadipose stem cell-derived exosomes promote high-quality healing of diabetic wound involves activation of PI3K/Akt pathways."
J Nanobiotechnology19(1): 202. IF=10.435
前期报道：哈医大二院：乏氧脂肪干细胞衍生的外泌体促进糖尿病相关的伤口愈合
20.复旦大学附属肿瘤医院胡夕春课题组：外泌体ANXA6抑制EGFR泛素化降解诱导三阴性乳腺癌的吉西他滨耐药
Li, T., et al. (2021). "Exosomal annexin A6 induces gemcitabine resistance by inhibiting ubiquitination anddegradation of EGFR in triple-negative breast cancer."
Cell Death Dis12(7): 684. IF=8.469
前期报道：复旦大学肿瘤医院：外泌体ANXA6抑制EGFR泛素化降解诱导三阴性乳腺癌的吉西他滨耐药
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7月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。感谢大家关注！希望大家有所收获。下个月见！
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