审时度势 预之偕行——浅析基础胰岛素控制不佳后的方案选择
导 语
编者按：中国糖尿病的发病率迅猛发展且呈年轻化趋势。尽管中西方共识/指南推荐存在差异，血糖达标仍然是糖尿病治疗的首要目的，糖化血红蛋白(HbA1c）占据着血糖控制与监测金标准的地位。实现HbA1c达标管理，同时关注空腹血糖和餐后血糖的控制才是符合中国国情的管理策略。随着糖尿病自然病程的进展，基础胰岛素治疗后HbA1c达标的患者继续维持治疗一段时间后血糖控制可能会变差，需要及时优化为兼顾空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)的预混胰岛素类似物的方案。
根据国际糖尿病联盟（IDF） 2019年发布的最新流行病学数据显示，全球约4.63亿人（20-79岁）患糖尿病（DM），我国成人糖尿病患者人数达1.164亿，患病人数位居全球首位，并且预计未来15年内仍将持续居于世界首位【1】。 糖尿病不仅直接威胁患者的健康、生活质量和寿命，还给社会和个人造成了沉重的经济负担。加强糖尿病管理，改善患者血糖控制至关重要。
一、回归初心：HbA1c达标与FPG/PPG同时控制
HbA1c是目前国际公认的糖尿病血糖控制与监测的金标准，是评估降糖效果的核心目标。研究表明，HbA1c >7％的患者，HbA1c每增加1％，心血管疾病(CVD)风险增加21%【2】；HbA1c长期≥8%的患者则会增加糖尿病微血管事件和死亡风险【3】。有鉴于此，2020年中华医学会糖尿病学分会发表的《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》指出，将HbA1c<7.0%作为大多数成人血糖控制目标；建议当HbA1c水平与目标值相差≥1%时应考虑选择降糖能力较强的药物以提高达标率【4】。
HbA1c的达标离不开FPG和PPG的控制。空腹血糖是降糖药物剂量调整的主要参考指标，国内外指南/共识对其建议的控制目标在4.4~7.2 mmol/L【5-8】，比较一致。而PPG是全天血糖波动的重要影响因素，也是血糖管理中易被忽视的指标，国内外指南/共识对其控制目标不尽统一，其中美国临床内分泌医师协会(AACE)建议餐后2小时血糖<7.8mmol/L【5】，而国际糖尿病联盟(IDF)<9mmol/L【6】，美国糖尿病学会(ADA)和中华医学会糖尿病学分会(CDS)指南建议<10mmol/L【7,8】。
目前，我国糖尿病患者血糖控制现状及临床合理用药情况不容乐观，门诊2型糖尿病（T2DM）患者血糖达标率仅32.6%，大部分伴有PPG升高【9，10】。不管是从中国糖尿病患者的特点出发，还是从糖尿病患者控制现状来看，实现HbA1c达标的管理，需要同时重视FPG和PPG的控制才是符合中国国情的管理策略。
二、优化之选：基础胰岛素控制不佳后的治疗方案选择
研究发现，基础胰岛素治疗血糖控制不佳时，调整胰岛素治疗的时间明显被延迟：达到临床标准（即HbA1c≥7.5%）需调整胰岛素治疗方案的患者中，从首次记录HbA1c ≥7.5%到调整方案的中位时间为3.7年【11】。随着糖尿病病程的进展，T2DM患者接受基础胰岛素治疗3-6个月后HbA1c达标可能性即开始下降，提示需及时调整治疗方案【12-13】。基础胰岛素治疗后HbA1c未达标的患者中，约1/3 为FPG和HbA1c均未达标，近2/3 则为FPG达标而HbA1c未达标【14】。对于基础胰岛素+口服降糖药（OAD）治疗不达标的2型糖尿病（T2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要问题，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高【15】。由此可见，餐后高血糖的普遍性已经成为基础胰岛素+OAD治疗方案HbA1c不达标的主要掣肘。
基础胰岛素后续优化方案的选择，应以患者临床实际需求为主要出发点，包括有效性、安全性、患者依从性、经济性等方面【16】。《2020年ADA糖尿病医学诊疗标准》【17】建议应定期（每3-6个月）评估并优化糖尿病治疗方案；对于治疗没有达标的2型糖尿病患者，可优化为预混胰岛素BID。《T2DM患者应用预混胰岛素方案起始、强化、转换的临床实践指南》【18】建议对于基础胰岛素治疗3-6个月后HbA1c >8%，可以直接优化为兼顾FPG与PPG的预混胰岛素类似物BID的方案。
三、三重获益：门冬胰岛素30的临床实践
相比甘精胰岛素，门冬胰岛素30早、晚餐前各注射一针，能够更好地模拟生理性胰岛素分泌【19】。中国4200研究【20】发现，使用基础胰岛素＋二甲双胍±另一种OAD 血糖无法控制的T2DM患者，优化成为预混胰岛素类似物BID治疗后，HbA1c能够降低 -1.6%，具有显著意义，且FPG可以进一步降低，早、晚餐后血糖较基线明显下降且达到或接近目标值，证实了基础胰岛素疗效不佳转为门冬胰岛素30BID方案具有有效性和安全性。
基础胰岛素转为预混胰岛素BID的具体方法：可将基础胰岛素日剂量等量转换，并1:1分配于早、晚餐前，根据空腹和晚餐前血糖分别调整早、晚餐前用量。通常每3～5天调整1次，每次调整的剂量为1～4IU【21-26】。
同时，“1-2-3”研究【27】提示，对于口服降糖药失效，或口服降糖药+基础胰岛素失效的患者，给予门冬胰岛素30每日1次治疗，HbA1c未达标(HbA1c >6.5%)患者增加注射次数至每日2次或每日3次治疗，HbA1c达标率依次为41%、70%、77%，而低血糖发生(重度、轻度及夜间低血糖)无显著增加，提示门冬胰岛素30可根据血糖控制灵活调整注射次数且不增加低血糖风险【28】。
此外，国内利用由瑞士巴塞尔的结果研究中心(CORE）开发出来的模型（CORE模型）结算了患者长期（30年）糖尿病治疗总成本（包括药品成本、疾病管理成本、并发症治疗成本)，发现从基础胰岛素转换为预混胰岛素类似物联用二甲双胍治疗后，节约降糖药物年成本高达35.9%，且增加了患者预期寿命（0.345±0.245年）与质量调整生命年(0.327±0.174年)【29】。
总之，基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者优化为兼顾FPG与PPG的门冬胰岛素30 BID的方案联用更少种类的OADs【30】，带来更好的合并用药安全性、经济性和更长更佳的预期寿命【29】，利于院外长期控糖【16】。
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作 者 / 高妍教授 单 位 / 北京大学第一医院