卵圆孔未闭与不明原因脑卒中的研究进展

脑卒中是指因部分大脑血流供应中断或减少，脑组织无法获取足够氧气和营养物质而引起的脑组织受损或死亡。在1990—2017年间，脑卒中是中国人口致死、致残的首要原因^[1]。既往研究显示，约1/3的缺血性卒中原因未明，该类型卒中被称为不明原因脑卒中（cryptogenic stroke,CS)^[2]。

卵圆孔原发隔与继发隔未融合，遗留的较小裂隙被称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale,PFO），成年人中PFO检出率为25%～34%^[3]。目前多认为PFO导致的反常栓塞是CS的病因之一。本文就近年来卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关的研究成果及最新研究进展进行综述。

一、卵圆孔未闭与脑卒中

1.PFO的生理学特性：男性和女性PFO的发生率和大小均无显著差异。随着年龄的增长，PFO发生率逐渐下降。

Hagen等^[3]的研究表明卵圆孔大小随着年龄的增长呈上升趋势，大部分病例中，卵圆孔的直径为1～19 mm（平均值为4.9 mm）。根据PFO的直径大小，通常将PFO分为大PFO（≥4.0 mm）、中PFO(2.0～3.9 mm）和小PFO（≤1.9 mm)3种类型。根据结构特征可将PFO分为简单PFO和复杂PFO，当PFO表现为长度长（>8 mm）、合并房间隔瘤、合并过长的欧氏瓣或Chiari网、合并肥厚的继发隔（≤6 mm）或合并房间隔缺损中任意一点时，可定义为复杂PFO^[4,5]。

2.PFO引起脑卒中的发病机制：长期制动、卧床、长途旅行或高凝状态的患者较易形成深静脉血栓，正常情况下，静脉系统形成的血栓经由下腔静脉回到右心再到肺循环。在PFO患者中，由于胚胎时期卵圆孔残留的孔道未完全闭合，右心压力增高时可出现右向左分流（right to left shunt,RLS），血栓可经卵圆孔进入左心，再由动脉系统流入体循环，从而导致动脉系统堵塞，即反常栓塞。

患有PFO的卒中患者脑部病变多累及后循环，且单个血管区域受累更为常见^[6,7]。一项脑部单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography,SPECT）研究表明，在Valsalva动作期间，后循环中的血流速度高于前循环，这可能解释了后循环更容易发生反常栓塞的原因^[8]。

3.PFO相关性脑卒中的病理生理学特征：在SIFAP1研究中，排除大动脉粥样硬化、小血管疾病及心源性疾病等引起脑卒中的明确病因后，CS患者达49%。无血管危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等的CS患者在调整年龄因素后，PFO检出率为36%，明显高于有血管危险因素的患者（20%)^[9]。

经影像学证实，患有PFO的CS患者平均年龄与其他栓塞原因明确的患者相比更年轻。卒中发生后，患者的残疾率、病死率、血管性死亡发生率与原因明确的卒中患者相比较更低^[2]。

接受非心脏手术的成年患者中，术前诊断为PFO的患者，术后短期内发生缺血性卒中的风险增加，且卒中后神经系统功能损伤更为严重^[10]。

将PFO合并脑血管意外患者与PFO但无任何脑血管意外史的患者相比，脑血管意外组在Valsalva动作时的PFO平均大小、卵圆窝活动度明显高于对照组。复杂PFO患者发生脑血管意外的风险更高^[11],Kent等^[12]的研究与上述结果高度一致。该研究结果还显示，PFO相关性卒中患者卒中复发风险低于其他原因所致卒中的患者。在该研究中，提出了预测CS与PFO相关可能性的反常性栓塞风险量表评分。其评分标准以血管疾病危险因素、脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks,TIA）病史、相关影像学表现及年龄为主。反常性栓塞风险量表评分越高，脑卒中与PFO的相关性可能越大。该评分在合并房间隔瘤的PFO患者中并不适用，且仍缺乏大样本的试验验证，准确性有待进一步评估。

CS患者中PFO存在并不等同于脑卒中与PFO相关，其他风险因素的存在也不能排除PFO的致病作用。当患者年轻（<55岁）且缺乏其他危险因素时，CS与PFO的相关性可能更大。单一的临床、解剖或影像学特征并不能对PFO与CS的因果作用进行定量估计。

由于CS是一项排除性诊断，在进行了广泛的病因学评估，除外其他确定病因的疾病并且存在引起反常栓塞的血栓形成证据后，方能确定CS与PFO相关^[6]。

二、卵圆孔未闭常用检查方法及进展

（一）PFO的超声检查

超声检查是PFO的常用检测手段，主要包括经颅多普勒声学造影（contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD）、经胸超声心动图声学造影（contrast-enhanced transthoracic echocardiography,c-TTE）、经食管超声心动图声学造影（contrast transesophageal echocardiography,c-TEE）及心腔内超声（intracardiac echocardiography,ICE）。

在卵圆孔未闭的评价中，应以多种检查方法结合为主，以提高诊断的准确性。c-TEE对PFO诊断的敏感度较高，可用于PFO干预的诊断及指导，进行危险分层并评估干预的结果。但由于c-TEE为半侵入性的检查，部分患者无法耐受，并且检查过程中对于麻醉有一定的要求。

2019年欧洲心脏病学会推荐PFO诊断优先使用c-TCD或c-TTE进行检查，当以上两种方法确认PFO存在时，使用c-TEE进行检查提供明确的诊断或分级信息（1A)^[13]。

1.c-TCD:c-TCD作为一种非侵入性检查，对于RLS检测的敏感度及特异度较高。由于诊断医师和诊断标准的不同，在各项研究中，c-TCD对于RLS的敏感度在70%～100%之间，特异度均大于95%^[14,15]。正常情况下，经静脉系统注射震荡生理盐水后，由于微气泡不能通过肺循环，不能检测到RLS。对于PFO患者，由于RLS分流通道的存在，微气泡可直接经由卵圆孔进入左心，从而流入动脉系统。c-TCD检测中，不同的RLS分流量对再发中风或TIA具有一定意义。在一项对59例PFO相关的卒中患者的研究中发现，分流量≤10个气泡的患者卒中年复发率为0.66%，而分流量>10个气泡的患者卒中年复发率为8.2%^[16]。c-TCD与其他检查方法相比，具有准确评估RLS、快速及价格低廉等特点。但其他异常解剖原因（如肺动静脉瘘、房间隔缺损、室间隔缺损等）也可以引起RLS,c-TCD对于定性诊断PFO的特异度较低。因此，在明确存在RLS后，为进一步确认分流原因，应进行c-TEE检查。

2.c-TTE：常规经胸超声心动图由于成人图像质量限制，对PFO的检出率较低，经静脉注射震荡生理盐水进行的c-TTE通过对RLS的检测提高了对于PFO诊断的敏感度^[17]。由于微气泡不能通过肺毛细血管，左心腔内微气泡显影通常表明了心内异常分流通道的存在或经肺分流。被动提高右心压力的动作，如Valsalva动作、咳嗽及深呼吸等能进一步提高RLS检测的敏感度（58%vs 99%），但特异度降低（98%vs 85%）。

近年来，部分学者主张对声学造影剂进行改良，改良声学造影剂包括50%的葡萄糖溶液、明胶溶液等，对于检查的准确性有一定程度提高^[18]。既往文献中，c-TTE与常规经食管超声心动图（transesophageal echocardiography,TEE）相比，对PFO检测的敏感度与特异度有很好的一致性^[17]。

3.c-TEE:c-TEE为PFO检测的金标准，可良好显示PFO的解剖学特征，c-TEE诊断PFO敏感度为99%，特异度约为85%^[17]。在常规PFO评估中，c-TEE能够帮助抉择治疗及管理措施。经c-TEE检测显示，与可确定病因的卒中患者相比，CS患者的PFO尺寸明显更大[（2.1±1.7)mm vs(0.57±0.78)mm]，并且CS患者的分流微气泡数量也更多[（13.9±10.7)vs(1.6±0.8)]^[19]。由于c-TEE操作过程中传统Valsalva动作难以实现，近年来，为进一步提高c-TEE检查质量，部分学者采用咳嗽、压迫腹部及改良Müller动作等替代传统Valsalva动作，检查准确性均有一定程度的提高^[20]。

TEE可以作为PFO封堵手术中的实时监测工具使用，引导导管进行心内手术。与使用血管造影引导PFO封堵的患者相比，使用TEE进行术中引导的患者再次干预及残余分流的发生率均减低^[21]。实时三维TEE作为二维超声图像的补充，能更详细且完整地显示PFO的形态，在进行卵圆孔封堵过程中，三维TEE能够提供更直观地图像指引^[22]。

4.ICE:ICE经由特殊的导管引入心脏，多用于指导介入手术。ICE与TEE相比，患者的舒适度增加，心腔内壁的结构显示更清晰。对于PFO的检测，有研究显示ICE敏感度及特异度均高于TEE^[23]。但由于ICE属于有创操作，使用成本较高及现有设备的局限性，导致其实际应用仍然有限。

（二）PFO的放射学检查

目前指南不推荐使用心脏磁共振成像或多排螺旋CT血管造影进行PFO诊断^[24]，虽然多排螺旋CT血管造影对于PFO的形态、解剖细节及RLS判别具有一定意义^[25]。由于超声检查易获得，对患者经济负担较小，PFO的检测方法仍以超声为主。

三、治疗方法及进展

1. 药物治疗：

对于PFO合并CS的患者，抗血栓形成药物治疗能预防再发脑卒中或TIA。目前对于抗凝药与抗血小板药的选择仍有争议。大样本临床随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）结果表明，抗凝药与抗血小板药物对于重点事件发生的预防无明显差异^[26]。在2018年发表的NAVIGATE试验中，探讨了新型口服抗凝药（new oral anticoagulant,NOAC）利伐沙班与阿司匹林对于合并CS患者脑卒中预防的有效性和安全性。结果显示，NOAC与阿司匹林预防缺血性脑卒中的复发率及大出血风险并无明显差异。

进一步的年龄亚组分析结果显示，对于年龄>60岁的患者，NOAC的治疗效果优于阿司匹林^[27]。对于仅选择药物治疗的高复发风险PFO合并CS患者，需满足以下条件：（1）出血风险低；（2）预计治疗依从性良好；（3）可以保证适当的抗凝监测随访时，首选长期口服NOAC作为卒中再发的预防措施。对于不满足这些条件或中风复发风险较低的仅药物治疗患者，应使用抗血小板治疗药^[13]。

2. 经导管卵圆孔封堵术：

PFO手术治疗由于损伤较大，并发症发生率高，指南中仅推荐在需要进行心脏瓣膜手术或其他心脏手术治疗的情况下，对PFO合并CS的患者进行手术治疗。经导管卵圆孔封堵术操作较为简单，术后创伤小，对PFO可完全封堵，目前治疗方式以经导管卵圆孔封堵为主^[13]。

近年来，多项针对CS患者进行经导管卵圆孔封堵的研究先后发布，对不同情况的PFO患者治疗进行了探讨。2011—2013年间相继发表了CLOSUREⅠ及PC两项大样本RCT，研究结果均表示与药物治疗相比，卵圆孔封堵并不能明显减少CS患者脑卒中的再次发生^[28,29]。

近年发表的CLOSE、Gore REDUCE、RESPECT及DEFENSE-PFO四项RCT提示了卵圆孔封堵对于CS患者脑卒中二级预防的有效性^{[26,30,31,32]}。结合六项RCT的Meta分析结果表明，对于PFO合并CS的患者，经皮卵圆孔封堵术结合药物治疗能够显著降低CS患者脑卒中的复发率^[33]。经济学模型表示，与单纯内科治疗相比，经皮卵圆孔封堵结合药物治疗长期经济受益更高^[34]。

六项RCT均选取了年龄在65岁以下患有PFO的CS患者。在CLOSE研究与DEFENSE-PFO研究中，选择了复杂PFO患者，研究结果表明合并大的分流及房间隔瘤的患者进行卵圆孔封堵术获益更大，不良事件及大出血发生率与药物治疗相比无明显差异^[26,32]。在稍早的CLOSUREⅠ研究中，选用了STARFlex封堵器，封堵术后患者心房颤动发生率与药物治疗组相比增高（5.7%vs0.7%),2例患者出现了与封堵器相关的血栓^[29]。

近年的研究中，多使用经食品药品监督管理局批准的Amplatzer封堵器，与STARFlex封堵器相比，使用Amplatzer封堵器的患者再发缺血性脑卒中的可能性更低，新发心房颤动的风险降低^[35]。

基于近年的RCT研究结果，对于合并中到大量RLS、复杂PFO或明确静脉血栓形成病史的18～60岁PFO合并CS或TIA患者，指南推荐经皮导管卵圆孔封堵进行卒中二级预防，术后1～6个月内需要进行双重抗血小板治疗，并进行不少于五年的抗血小板治疗。对于年龄>60岁的PFO合并CS患者，建议进行抗血小板治疗。在具有明显反常栓塞的临床证据中，如急性深静脉血栓形成、肺栓塞或其他静脉血栓栓塞的患者，抗凝治疗同样需要进行^[4,13,36]。

四、结论

综上所述，PFO在CS患者的评估及治疗方案决策中应作为危险因素纳入，除外其他明确病因且存在引起反常栓塞的静脉血栓，方能确定PFO与CS相关。临床上可采取多种方法对PFO进行评估，c-TEE为PFO检测的金标准方法，诊断敏感度与特异度高。对于合并中到大量RLS、复杂PFO或明确静脉血栓形成病史的18～60岁PFO合并CS或TIA患者，推荐经导管卵圆孔封堵联合抗血小板药物治疗。

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