抗磷脂综合征诊断和治疗指南

中华医学会风湿病学分会1 概 述抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)，上述症状可以单独或多个共同存在。APS可分为原发性APS和继发性APS，继发性APS多见于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等自身免疫病(悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念，但目前的文献多仍沿用此分类)。此外，还有一种少见的恶性APS(catastrophic APS)，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。原发性APS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1：9，女性中位年龄为30岁。2 临床表现2.1　动、静脉血栓形成：APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及，见表1。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生脑卒中或心肌梗死应排除原发性APS可能。2.2　产科表现：胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELIP综合征。2.3 血小板减少：是APS的另一种重要表现。2.4 APS相关的肾病：主要表现为肾动脉血栓/狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和相关的终末期肾病统称为APS相关的肾病。2.5 其他：80%的患者有网状青斑，心脏瓣膜病变是晚期出现的临床表现，严重者需要做瓣膜置换术。此外，APS相关的神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰-巴雷综合征、一过性球麻痹等、缺血性骨坏死极少见。3　实验室检查3.1 aPL的血清学检查表1 APS血栓的临床表现累及血管临床表现静脉肢体深静脉血栓脑中枢静脉窦血栓肝脏 小静脉肝肿大；转氨酶升高大静脉Budd-Chiari综合征肾脏肾静脉血栓肾上腺中央静脉血栓；出血、梗死，艾迪生病肺肺血管栓塞；毛细血管炎；肺出血；肺动脉高压大静脉上/下腔静脉综合征皮肤网状青斑；皮下结节眼视网膜静脉血栓动脉肢体缺血性坏死脑 大血管脑卒中；短暂性脑缺血发作；Sneddon综合征小血管急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆心脏 大血管心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄小血管 急性循环衰竭；心脏停搏慢性心肌肥厚；心律失常；心动过缓肾脏 大血管肾动脉血栓；肾梗死小血管肾血栓性微血管病肝脏 肝梗死主动脉 主动脉弓主动脉弓综合征腹主动脉附壁血栓皮肤指端坏疽眼视网膜动脉和小动脉血栓3.1.1 狼疮抗凝物(LA)：LA是一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物(Xa、Va、Ca2+及磷脂)以及Tenase复合体(因子Ⅸa、Ⅷa、Ca2+及磷脂)，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验，有凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTT)、白陶土凝集时间(KCT)和蛇毒试验，其中以KCT和蛇毒试验较敏感。3.1.2 aCL：目前标准化的检测方法是以心磷脂为抗原的间接酶联免疫吸附试验(ELISA)法，国际上对IgG和IgM型的aCL的检测结果的表述单位为GPL(1ug/ml纯化的IgG型aCL的结合抗原活性)和MPL(1ug/ml纯化的IgM型aCL的结合抗原活性)。3.13 抗β2-糖蛋白1（β2-GP1）抗体：用纯化的β2-GP1为抗原的ELISA法检测抗β2-GP1抗体，该抗体与血栓的相关性比aCL强，假阳性低，对诊断原发性APS的敏感性与aCL相近。3.1.4 其他：如血、尿常规，红细胞沉降率(ESR)，肾功能等常规检查，此外检查抗核抗体、抗可溶性核抗原(ENA)抗体和其他自身抗体以排除其他结缔组织病。3.2 其他检查3.2.1 超声检查：血管多普勒超声有助于外周动、静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中、晚胎盘功能和胎儿状况。3.2.2 影像学检查：影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，磁共振成像(MRI)有助于明确血栓大小和梗死灶范围。3.2.3 组织活检：皮肤、胎盘或其他组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。4 诊断要点原发性APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。4.1 分类标准：目前诊断APS最常用的分类标准，见表2，抗β2-GP1抗体已被列入2006年悉尼标准。悉尼APS分类标准为了提高诊断特异性，对血栓和病态妊娠的临床表现进行了定义：血管栓塞需影像学的依据，如为小血管的栓塞，组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应；对于病态妊娠有了明确的定义，同时要排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常。表2 2006年悉尼国际APS会诊修订的分类标准诊断APS必须具备下列至少1项临床标准和1项实验室标准a临床标准1 血管栓塞b任何器官或组织发生1次以上c的动脉、静脉或小血管血栓d，血栓必须被客观的影像学或组织学证实。细胞学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应。2 病态妊娠①发生1次以上的在10周或10周以上不可解释的形态学正常的死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实，或②在妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全e所致1次以上的形态学正常的新生儿早产，或③在妊娠10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产，必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常实验室标准f1 血浆中出现LA，至少发现2次，每次间隔至少12周2 用标准ELISA在血清中检测到中-高滴度的IgG/IgM类aCL抗体(IgG型aCL>40GPL；IgM型aCL>40MPL；或滴度>99的百分位数)；至少2次，间隔至少12周3 用标准ELISA在血清中检测到IgG/IgM型抗β2-GP1抗体，至少2次，间隔至少12周(滴度>99的百分位数)注：aAPS的诊断应避免临床表现和aPL阳性之间的间隔<12周或>5年。b当共存遗传性或获得性引起血栓的因素时也能诊断APS，但应注明(A)存在；(B)不存在其他引起血栓的因素。危险因素包括：年龄(男性>55岁，女性>65岁)；存在已知的心血管危险因素(如高血压、糖尿病、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、胆固醇降低、吸烟、心血管病早发的家族史、体质量指数≧30kg/m2、微量白蛋白尿、肾小球滤过率<60ml/min)、遗传性血栓倾向、口服避孕药、肾病、恶性肿瘤、卧床和外科手术。因此，符合APS分类标准的患者应该按照血栓发生的原因分层。c过去发生的血栓可以认为是1项临床标准，但血栓必须是经过确切的诊断方法证实的，而且没有其他导致血栓的病因。d浅表静脉血栓不包括在临床标准中。e通常可普遍接受的胎盘功能不全包括以下4个方面：①异常或不稳定的胎儿监护试验，如非应激试验阴性提示有胎儿低氧血症；②异常的多普勒流量速度波形分析提示胎儿低氧血症，如：脐动脉舒张末期无血流状态；③羊水过少，如：羊水指数≤5cm；④出生体质量在同胎龄平均体质量的第10个百分位数以下。f强烈推荐研究者对APS患者进行分型：Ⅰ，1项以上(任意组合)实验室指标阳性；Ⅱa，仅LA阳性；Ⅱb，仅aCL阳性；Ⅱc，仅抗β2-GP1抗体阳性4.2 鉴别诊断：单从临床表现或实验室检查很难确诊原发性APS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑APS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺)；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12%的健康人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的aPL阳性率。一些药物如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL，另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2-GP1抗体阳性。5 治疗方案及原则5.1 一般原则对原发性APS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对于继发性APS，如继发于SLE或伴有严重血小板减少(<50x109/L)或溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗，见表3。常用抗凝药物用法如下。5.1.1 肝素及低分子量肝素(LMWH)：肝素是未分层的混合物，相对分子质量在3000-57000，LMWH是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子质量在4000-6000的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1h(0.4-2.5h)，而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15000U，临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，剂量为2500-3000U，一般每日1次；剂量较大时亦可1次/12h。监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和100U肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。5.1.2 华法令：华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33h，一般要服12-24h才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5-5mg/d，维持量因人而异，一般<7.5-10mg/d，平均4-6mg/d。华法令用PT监测，用国际标准比率(INR)评估。INR=患者PT/标准PT，如INR>3.0出血风险加大，INR>5出血风险极大。表3 APS伴中-高滴度aPL患者的治疗方案临床情况治疗无症状不治疗，或阿司匹林75mg/d可疑血栓阿司匹林75mg/d反复静脉血栓华法令，国际标准比率(INR)2.0-3.0，无限期动脉血栓INR3.0，无限期初次妊娠不治疗，或阿司匹林75mg/d单次流产，<10周不治疗，或阿司匹林75mg/d反复流产，或10周以后流产，无血栓妊娠全过程及产后6-12周小剂量肝素(5000U，每日2次)反复流产，或10周以后流产，血栓形成妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令网状青斑不治疗，或阿司匹林75mg/d血小板>50x109/L不治疗血小板<50x109/L泼尼松1-2mg/kg注：参考Lockshin MD,Antiphospholipid syndrome(Kelley 风湿病学第8版)5.1.3 抗血小板药物：抗血小板药物能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用：①阿司匹林抑制血栓素(TXA2)的产生，用法50-300mg/d，或磺吡酮0.2g，每日3次；②双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内cAMP的浓度，可与阿司匹林合用，用法25-50mg，每日3次；③噻氯匹定能过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25g，每日1-2次。④氯吡格雷可以抗血栓形成和纤维溶解，与阿司匹林、肝素、非甾体解热镇痛药和华法令等药物同时使用存在协同，需慬慎。剂量75mg/d，每日1次。5.1.4 羟氯喹：可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护患者不发生血栓。不良反应有头晕、肝功能损害、心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等，但不良反应比氯喹轻，发生率低。用法0.2-0.4g/d。5.2 急性期治疗急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72h内手术，动脉血栓在8-12h内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物对APS无助，因为很快能发生再栓塞。5.3 慢性期治疗在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5-3.0，静脉血栓则宜在2.0-3.0。一般认为经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可加用羟氯喹。5.4 妊娠期治疗APS孕妇应按以下情况处理：①既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗；②既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5000U，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或LMWH抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；④产后治疗，由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产生应该继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内把肝素改为华法令。5.5 血小板减少的治疗对血小板>50x109/L的轻度血小板减少而不合并血栓的患者，可以观察；对有血栓而血小板<100x109/L患者要谨慎抗凝治疗；血小板<5x109/L禁止抗凝，可以用泼尼松1-2mg.kg-1.d-1，大剂量静脉丙种球蛋白注射，400mg/kd，待血小板上升后抗凝治疗。5.6 恶性APS本综合征常是骤然起病，原因可能与停用抗凝治疗、感染和疾病活动所诱发。一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素。必要时联合血浆置换、免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白。其他治疗如抗CD20抗体也可以使用。注：本文发表于《中华风湿病学杂志》2011年第15卷第6期P407-410。