随访8年揭示 氯沙坦能为马凡综合征带来实实在在的获益
马凡综合征（MFS）患者似乎总是有超乎常人的体格，但是上天却给予了他们脆弱的躯体，容易早逝。主动脉手术和并发症，如夹层和破裂，是其发病和死亡的重要原因。目前，β受体阻滞剂是应用最广泛的治疗药物。2020年11月，荷兰学者发表在《Eur Heart J》的多中心随机对照研究COMPARE随访8年的数据显示，MFS的治疗中，氯沙坦也有一席之地。
在过去的几十年中，随着诊断和手术技术的不断改进，MFS患者的预期寿命大大提高。然而，主动脉手术和并发症，如夹层和破裂，仍然是其发病和死亡的重要原因。因此，迫切需要改进药物治疗方案。
尽管证据有限且相互矛盾，β受体阻滞剂仍被认为是阻止MFS患者进行性主动脉根部扩张，从而预防或延迟主动脉并发症的主要药物。
许多研究人员试图找出新的药物治疗方案，以延缓这一患者人群的主动脉扩张。在小鼠MFS模型上取得了令人鼓舞的实验结果后，几个研究小组在人体中研究了血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs），尤其是氯沙坦，对主动脉根部扩张和临床终点的影响。但是，到目前为止，没有一项研究能够证明其对临床终点有显著影响。
COMPARE试验显示，3年氯沙坦治疗有益于减少成人MFS主动脉根部扩张率。然而，可能因随访时间短，没有发现对临床终点有显著影响。因此，发表在《Eur Heart J》的本研究，旨在调查氯沙坦治疗后的长期临床结局。
在初始COMPARE研究（纳入2008～2009年）中，成年MFS患者（n=233）随机分配到常规治疗+氯沙坦组（71%的患者使用β受体阻滞剂）或不使用氯沙坦组。COMPARE试验3年后，研究对象可选择是否继续接受氯沙坦。
在中位随访8年期间，75名患者继续接受氯沙坦，而最初分配到对照组的78名患者入组后从未使用过氯沙坦。
除了入组时的年龄[氯沙坦组34岁（四分位距，IQR 26～43），对照组41岁（IQR 30～52）；P=0.031]和β受体阻滞剂的使用（氯沙坦组81%，对照组64%；P=0.022）外，两组基线特征无差异。
76%的患者出现病理性FBN1突变，58%的患者为男性。研究比较了两组的临床终点，定义为全因死亡率、主动脉夹层/破裂、选择性主动脉根部置换术、再次手术和主动脉根部以外血管移植。此外，研究还分析了每位患者的复合终点。
随访期间发生5例死亡、14例主动脉夹层、23例主动脉根部替换术、3例再次手术和3例主动脉根部外血管移植。除主动脉根部置换术外，主动脉根部手术患者发生了所有终点。
与对照组相比，在整个随访期间使用氯沙坦的患者出现的事件数量减少（死亡：0 vs 5，P=0.014；主动脉夹层：3 vs 11，P=0.013；选择性主动脉根部置换：10 vs 13，P=0.264；再次手术：1 vs 2，P=0.463；主动脉根部以外的血管移植：0 vs 3，P=0.071；复合终点：14 vs 26，P=0.019）。
在多变量分析中，调整年龄和β受体阻滞剂使用后，结果依然相似。
因此，这些结果表明，氯沙坦联合β受体阻滞剂治疗MFS患者有临床获益。
这项中位随访期为8年的研究首次揭示，氯沙坦治疗MFS患者有临床获益。此前研究者早期开展的研究报道了氯沙坦对B型夹层可能有保护作用，尽管氯沙坦治疗MFS患者并未达到预期的基于MFS小鼠实验令人印象深刻的结果，但提供了支持假设的证据，即在MFS患者的治疗中，除了β受体阻滞剂外，还有ARB的一席之地。
既往研究表明，既往接受预防性主动脉手术的MFS患者发生B型夹层的风险更高，即使降主动脉只是轻微扩张。研究者可以重复这些结果，因为所有主动脉并发症都发生在手术患者中。
此外，研究者发现，几乎所有的夹层（大部分是B型夹层）都发生在没有接受氯沙坦的患者中，这表明氯沙坦可以使降主动脉无扩张患者免于B型夹层。对照队列中主动脉根部手术的患者数量更多，这可能会影响研究结果。然而，关于氯沙坦治疗效果的研究结果，通过多变量分析再次得到了证明，其中主动脉根部手术并未改变结果，二次分析也证实了两组主动脉根部手术没有差异。
总之，在随访8年以上的MFS患者中，氯沙坦治疗与改善临床结局相关。在更多前瞻性长期数据公布之前，应将氯沙坦与β受体阻滞剂联用视为MFS患者恰当的治疗选择。
（选题审校：刘爽 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Eur Heart J. 2020 Nov 14;41(43):4181-4187.
Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548624/