有机溶剂分类及残留限度
药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
药品的残留溶剂基本可分为四类：
第一类溶剂应避免使用
该类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。
如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。
第二类溶剂应限制使用
该类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。
第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用
该类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。
第四类溶剂是尚无足够毒性资料的溶剂
这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：
第一类溶剂：
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：
苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂：
是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：
2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、
二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。
第三类溶剂：
是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：
戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。
除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。
美日欧对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相应的可接受限度也不相同。虽然国际协调大会（ICH）关于药品中残留溶剂的指导原则在1997年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原则。
《美国药典》的残留溶剂检测归在附录中的“有机挥发性杂质”篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测。同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。《美国药典》推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。此外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可接受限度为10ppm。除此以外，《美国药典》不考虑国际协调大会（ICH）指导原则中的其他溶剂。
第14版《日本药典》已采用国际协调大会（ICH）的指导原则，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进行检测，限度符合国际协调大会（ICH）指导原则规定的有机溶剂。
《欧洲药典》完全采纳国际协调大会（ICH）关于残留溶剂的指导原则。第4版《欧洲药典》叙述了如何对第一类和第二类溶剂进行鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三类溶剂和限度大于1000ppm（0.1％）的第二类溶剂的定量分析。
残留溶剂检查属于样品纯度检查的范围，无论采用何种检测方法，均需要通过方法学研究验证方法的合理可行。方法学验证主要包括以下几方面：
1、专属性
为了考察在其他成分（如检测所用的有机溶剂、可能残留的其他有机溶剂，主成分、其他杂质等）存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的残留溶剂的能力，需要进行此项研究。
2、检测限
通常残留溶剂量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出，需要进行此项研究。
3、 定量限
通常残留溶剂量较低，为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。
4、线性
在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，残留溶剂量也需要通过标准曲线进行换算。这种换算的前提是残留溶剂的浓度（或量）与色谱峰面积直接成正比关系，所以需要进行线性研究。
5、准确度
残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察，一般采用标准加入法来验证定量方法的准确性。
6、耐用性
为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠，建议进行耐用性考察。