肠道微生态干预相关慢性病的趋势与策略

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摘要

近年来随着肠道微生态研究的深入，益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等微生态疗法逐渐成为临床上新的治疗和干预方式。一些慢性疾病的发生、发展与肠道菌群的紊乱存在密切的相关性。因此在临床实践中通过调整肠道微生态来治疗和辅助治疗与肠道菌群紊乱相关的慢性疾病，有可能为患者提供更多的治疗选择，带来更好的预后。如何更好地调节肠道菌群以带来更多益处，以及选择何种微生态制剂和治疗方法，是使用微生态制剂干预慢性疾病的首要问题和挑战。本文就当前肠道微生态干预相关慢性疾病趋势提出微生态干预策略，以期提高临床对此问题的认识。

人体肠道内的细菌数量是人体细胞数的1～1.3倍。正常人体内肠道菌群90%以上属于厚壁菌门及拟杆菌门，少数为放线菌门、变形菌门及梭菌门等，但肠道菌群不是一成不变的，它受饮食、年龄、宿主基因等多种因素的影响。正常的肠道菌群在促进机体能量代谢、维持肠黏膜的完整性和调节机体免疫功能等方面发挥着重要的功能，对维持人体内环境的稳定发挥着重要的作用。而当肠道菌群发生紊乱，人体稳定的内环境将遭到破坏，进而导致机体代谢紊乱并激活机体免疫细胞出现慢性炎症的状态，从而引起慢性疾病的发生。

越来越多的研究发现人体肠道菌群的紊乱与多种慢性疾病的发生有着密切的联系，如炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）便秘、冠心病、哮喘、代谢性疾病等。因而正确地认识肠道菌群在慢性疾病发生发展中的作用，将对慢性疾病的预防和治疗起到重要的指引作用。

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慢性疾病患者肠道菌群的特征

目前研究发现许多慢性疾病存在不同程度的肠道菌群失调或紊乱。慢性疾病肠道菌群的改变和疾病的发展基本是一致的，慢性疾病的不同时期肠道菌群的特征不同，疾病的早期肠道菌群紊乱程度较轻，随着疾病的发展肠道菌群的紊乱逐渐加重。慢性疾病肠道微生态紊乱可根据慢性疾病的发展分为3个等级。

一级为潜伏型微生态失衡，只能从细菌定量检测上发现菌群组成变化而临床上无或仅有轻微的表现，其为可逆性改变。

二级为局限性微生态失衡，该等级肠道菌群与正常人相比肠道菌群已发生显著改变，临床上有慢性疾病症状的出现。

三级为菌群交替，及肠道内大部分原籍菌被抑制，而非优势菌群及有害菌过度繁殖，肠道内菌群紊乱严重，临床上慢性疾病已经比较严重。认识、了解并判断慢性疾病过程中肠道菌群的紊乱程度，将对后期的微生态干预和治疗措施的选择提供重要依据。

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肠道菌群在慢性疾病发生、发展中的作用

研究发现肠道菌群的改变还可以促进慢性疾病的发生和进展，而慢性疾病的进展也可加重肠道菌群的紊乱。肠道内的细菌主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，在肠道内厚壁菌门与拟杆菌门的比值不仅仅影响了碳水化合物的代谢，同时改变了短链脂肪酸的产生。正常人的肠道上皮间有牢固的紧密连接蛋白，将肠道上皮细胞连接在一起，而糖尿病患者的高血糖可引起的肠道屏障损伤，导致微生物产物进入体内，促进病原菌增殖及转移，恶化肠道感染状况。研究发现将健康瘦人的粪便微生物群移植到患有胰岛素抵抗的肥胖患者体内，可以提高受试者对胰岛素的敏感性，从而有利于控制糖尿病的病情。

肠道菌群紊乱不是狭义地定义为肠道内细菌的紊乱，还包括肠道内真菌和病毒的改变。Wheeler等发现，抗真菌药物处理或接种某些典型的罕见真菌造成的肠道真菌失调，将导致过度免疫反应，这说明了肠道真菌在免疫稳态中发挥的重要作用。Sokol等研究发现克罗恩病肠道真菌的特异性变化，这表明克罗恩病特有的肠道环境可能有利于真菌，而损害了细菌的生长繁殖，促进肠道菌群的紊乱。因而肠道菌群的紊乱是一个复杂的，包含不同程度和类别的紊乱形式。在研究慢性疾病与肠道菌群紊乱时，应不能简单认为是细菌结构和丰度的改变，其中还包括菌群代谢、真菌、病毒等。

03

肠道菌群调节可治疗和缓解慢性疾病

传统治疗慢性疾病的临床疗法只是注重于对疾病症状的控制，较少把疾病与人体这个有机体整合在一起，因此许多慢性疾病的临床治疗效果不理想，不能够从根本上消除慢性疾病。因此治疗和控制慢性疾病的发生发展应从疾病的根源入手。研究发现肠道菌群的改变参与了慢性疾病的发生发展，如何更好地调节肠道菌群来预防、治疗或控制慢性疾病的发生发展将是一个新的方向和突破口。但并不是所有的慢性疾病都适合微生态干预，对于那些与肠道菌群密切相关的慢性疾病通过微生态制剂进行调理或许会取得更佳的疗效。

3.1　菌群调节在慢性疾病中治疗与辅助治疗的作用

肠道菌群组成的改变可作为早期诊断的生物标志物，并且调节肠道菌群可作为预防多种系统性疾病的靶点。可以通过调节肠道菌群，合理地降低疾病风险，甚至可以在疾病发生或将要发生之前重建肠道微生物组，进而防止疾病的发生。因而如何重建一个生理性的、平衡的肠道微生态是研究重点。研究显示，一些慢性疾病是由肠道的急性或慢性感染引起，进而导致其他复杂的疾病。当前很难确定哪种细菌是哪种疾病的主要调节因子，但可以肯定的是，保持适当的肠道健康，提高肠道微生物群多样性是降低疾病风险，维持人体健康简单而可行方式。因此，通过增加肠道内有益菌抑制有害细菌的生长，重建一个功能正常、动态平衡的肠道微生物群，从而恢复肠道微生态系统的菌群平衡，将对治疗和预防一些慢性疾病具有重要价值。然而，如何在一定程度上重建正常的肠道微生物群落将是临床医生面临的挑战。

3.2　菌群调节在慢性疾病中存在的争议

益生菌、益生元、粪菌移植等微生态治疗方式已被大量的临床试验证实对一些疾病是有效的，但是近些年来微生态治疗的疗效被夸大，似乎很多疾病和症状都能靠微生态治疗来改善甚至治愈。因而2018年CELL的两篇关于益生菌的文章就对益生菌的既有观点提出了挑战。其中一篇指出，与无干预的自发性恢复相比，益生菌明显推迟了宿主的粪便和肠黏膜菌群的重建及宿主转录组的恢复，且使其难以完全复原。研究发现益生菌诱导的菌群抑制作用与乳杆菌属分泌的可溶因子有关。而另一篇文章指出益生菌的定植存在个体、部位和菌株差异，可将个体分为'易定植'和'抗定植'两类，并可对黏膜菌群组成、功能和人肠道基因表达产生短暂而不同的影响。因而得出干预前的宿主和菌群特征，而非干预期间粪便菌群变化，可预测益生菌的肠黏膜定植。从而提出了个性化的益生菌干预策略。

这两篇文章一篇表明特定益生菌制剂对机体肠道菌群恢复无益，自体粪菌移植可促进肠道菌群的恢复。而另一篇表明益生菌定植具有个体差异，未来治疗应进行个性化益生菌干预。这两篇文章虽然对传统的观点进行了挑战，但并未完全否定益生菌对机体的益处。微生态治疗方式对疾病的治疗或改善并不是仅仅通过调节肠道菌群而发生，不同的疾病微生态治疗的靶点和调节方式不同。我们前期关于便秘的临床研究发现，补充益生菌制剂并未增加肠道内补充的益生菌数量，但患者的临床症状出现明显改善。因此益生菌、益生元和粪菌移植等微生态治疗方式对疾病的改善，有些可能与肠道内补充的益生菌含量变化无关，而与调节机体代谢或机体免疫状态有关。但更深入的病理生理学机制还有待进一步的研究。正确地认识不同微生态治疗方式和不同菌种在疾病治疗的特点和利弊，将对慢性疾病的治疗和干预产生积极影响。

3.3　慢性疾病肠道微生态干预策略

慢性疾病肠道微生态干预不仅要把问题放在慢性疾病所共有的特点上，也应综合考虑具体疾病的微生态失衡特征，从而更好地使用微生态制剂干预和治疗慢性疾病。并且在调理慢性疾病患者肠道菌群时，也因结合不同的疾病采取更为个体化的治疗方式，进而收获更好的治疗效果。

3.3.1　根据病情严重程度进行调整

研究发现慢性疾病的发展和肠道菌群的失调通常是一致的，慢性疾病早期肠道菌群的紊乱较轻，而慢性疾病的后期肠道菌群会出现明显的紊乱。因此在对慢性疾病进行微生态干预时可以通过参考慢性疾病的不同时期进行干预。在疾病早期可以通过生活和饮食调理来调整菌群。而在疾病中期肠道菌群已经存在明显的紊乱，这时不仅需要调节生活习惯和饮食方式，还需要通过增加肠道内益生菌和益生元使得紊乱的肠道菌群恢复正常。而对于慢性疾病后期，肠道菌群紊乱已经非常严重，因此对于这部分慢性疾病患者不仅需要增加肠道内的有益菌数量还要减少肠道有害菌的数量。对于这些慢性疾病患者因先消除肠道内有害菌然后增加肠道内有益菌和共生菌，从而使肠道菌群恢复正常。

3.3.2　对特定慢性疾病肠道靶点的个性化调节

对特定慢性疾病肠道靶点的个性化治疗是对慢性疾病菌群调节的补充。一些慢性疾病恢复肠道菌群以后虽然对疾病的预防和发展起到了作用，但可能对于当前疾病的缓解和治疗效果不够理想。因此对于这些改善和恢复了正常的肠道菌群以后，因增加特异性的益生菌进行调节，如对于2型糖尿病患者单纯的恢复肠道菌群不能完全缓解高血糖的症状，因此对于这些患者可在降血糖功能的特异性益生菌进行干预的同时，辅助降糖药物或可以直接治疗轻度糖尿病。此外通过增加特异的益生菌制剂进行干预，对益生菌菌株进行改造将是一个具有前景的治疗慢性疾病方法。对口服益生菌大肠杆菌Nissle1917进行基因改造，通过删除相关负调节因子、插入无负反馈调控的合成酶，来增强其L-精氨酸生物合成能力。改造后的工程菌株能将氨转化为L-精氨酸，降低肠内氨含量。

在纳入52个健康人的1期临床试验中，该工程菌株耐受性良好，在体内呈现剂量依赖性的代谢活性，停服2周后即从受试者粪便中清除。生物学手段用于设计具有系统性、精确性和稳定性的活菌生物疗法，其不断增加的工程菌、基因组件以及系统设计工具有望用于治疗癌症、感染以及系统性疾病，并且规避传统疗法在价格、剂量、副作用以及有效性方面的弊端。

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挑战与思考

通过调节肠道微生态进而改善和延缓疾病的发生，对于慢性疾病的防治具有十分重要的价值，不仅可以改善慢性疾病的临床症状，还可以减少慢性疾病药物的使用。由于人体内的菌群对于机体的影响极大超出了想象范围，不同的疾病虽然临床特征不同但是都具有一些相同的特点。因此通过调节肠道菌群来恢复肠道内稳态，进而缓解或治疗慢性疾病将会是一个新的方向。虽然微生态制剂在治疗慢性疾病已经初见成效，但微生态治疗的有效性和长期安全性证据还不够充分，有待于更多的临床试验去验证。不同微生态制剂治疗疾病的靶点和方式不同，有些主要通过对肠道代谢的调节发挥功能，有些主要通过调节肠道菌群，还有些主要通过调节机体免疫。目前对于微生态制剂治疗及粪菌移植的作用方式及疗效的研究还不够深入，需要更多的基础研究去挖掘其具体的作用机制，进而为微生态治疗方式提供更精准参考与指导。

参考文献【略】

文章来源：中华临床营养杂志,2019,27 (06)