KRAS/NRAS/BRAF突变是横亘在转移性结直肠癌病人面前的三座大山

作者  大乘

RAS基因是最为重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约40.4%的患者具有RAS基因突变。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。据一项纳入1239例转移性结直肠癌患者的汇总分析，结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS，其突变率在37.2%，其中KRAS第2外显子第12、13密码子突变超过95%。NRAS占突变比例的3.1%，BRAF突变占6.0%。国内北大肿瘤医院的一项回顾性研究的结论与之类似，在纳入的1513例收治的结直肠癌患者，KRAS突变占比37.8%，NRAS突变占比3.173%，BRAF突变占比为5.486%。BRAF基因突变则更常发生在低分化结直肠癌中，提 示BRAF基因突变与预后较差相关，可以作为 预后不良的主要预测因素。

Ras-Raf-MAPK信号转导途径是经典的MAPK信号通路，参与各种生长因子、细胞因子、丝裂原以及激素受体活化后的信号转导，在细胞的增殖、生长和分化等方面有重要的调节作用。RAS突变能使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活。因此，存在RAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。美国和欧洲已明确指出KRAS与NRAS基因双重野生型患者可从EGFR抑制剂治疗中获益。

Ras/Raf状态与患者的预后密切相关

◆与野生型相比，KRAS/NRAS基因突变患者的无进展生存和总生存较差。

◆与野生型相比，BRAF基因突变患者的PFS和OS的劣势更为明显。

上图A为四种突变情况下PFS生存曲线，BRAF突变患者明显处于劣势。

图B为OS生存曲线，BRAF突变患者预后远差于前三组。

KRAS第2外显子不同点位的突变对PFS的影响 ，各类型之间差异无显著性。

在不同的KRAS基因突变位点中，KRAS G12C突变患者（n=28）与野生型患者相比，总生存较差；在KRAS G13D突变患者（n=71）中，也存在这一趋势。但其他更为常见的G12D突变（n=152）和G12V突变（n=92）并未对总生存形成明显影响。

从生存曲线来看，KRAS/NRAS/BRAF突变者与基因野生型相比，具有较短的OS，其中尤以BRAF突变对OS的影响最大。尽管西妥昔单抗+ Encorafenib（康奈非尼胶囊）+ Binimetinib三药联合方案已经被批准用于临床，ORR率达到了48%，疾病控制率达到93%，但中位总生存时间仍然只有18.2个月，与基因野生型相比，差距依然巨大。