EGFR过表达与HCC靶向治疗策略

EGFR是原癌基因Cerb-1的表达产物，其介导的信号转导途径是肝再生过程中最主要的信号通路之一，和肿瘤的发生、发展关系十分密切。EGFR信号通路存在多个上游配体，与受体结合后磷酸化，从而激活下游复杂的信号通路。EGFR过表达在肝细胞癌的发生、发展与侵袭过程中起到重要的作用。

表皮生长因子受体(EGFR)通路和Hippo信号在肝细胞癌(HCC)的发生发展中起重要作用。Hongwei Xia等研究发现，被激活的EGFR信号可以绕过RhoA，促进Hippo信号的核心效应因子YAP(Yes-Associated Protein)及其下游靶标Cyr61的表达。进一步研究表明，EGFR信号主要通过PI3K-PDK1(磷酸肌醇3-激酶-磷酸肌醇依赖激酶-1)途径激活YAP，而不是AKT和MAPK途径。而YAP基因敲除对EGFR信号转导几乎没有影响。此外，EGF对肝癌细胞增殖的促进作用不依赖于YAP。他汀类药物可以通过抑制RhoA活性来下调YAP的活性，辛伐他汀联合靶向YAP和EGFR信号转导的EGFR信号转导抑制剂，包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、RAF抑制剂索拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼，对肝癌细胞具有很强的协同细胞毒作用。因此，联合使用FDA批准的抑制剂来同时靶向YAP和EGFR信号通路，为肝癌的治疗提供了几种有前途的治疗方法。

EGFR信号对Hippo通路调控机制的示意图

组织因子(TF，又称血小板组织因子)是一种47kD的跨膜糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和胰腺导管癌等。有报道，TF在HCC中的表达上调，并与预后相关。从作用机制上来看，TF可通过激活ERK和AKT信号通路促进肝癌的体内外生长。TF诱导EGFR上调，抑制EGFR可抑制TF介导的肝癌生长。此外，肝细胞癌组织中TF蛋白的表达与EGFR呈正相关。TF通过上调EGFR促进肝癌生长，可以针对TF和EGFR来抑制肝癌的细胞 生长 。

EGFR在正常肝组织中不表达或低表达，在肝癌组织中常过表达 。EGFR过表达的肝癌细胞中增殖能力和侵袭力上升，而低表达EGFR的肝癌细胞增殖能力和侵袭力下降。EGFR表达水平与肝癌细胞增殖和侵袭能力呈正相关关系。

EGFR在肝细胞肝癌中的表达率大约在37.3%-78.6%。根据一项对56例血清AFP阴性的肝细胞肝癌的研究发现，EGFR的过表达率为78.6%，总的OS为42.6个月，其中EGFR过表达者的OS为39.1个月，而EGFR不表达者的OS为53.8个月，显示EGFR的阳性表达与预后呈现负相关的关系 。Qian和Tsai的研究表明，正常肝细胞中EGFR表达呈阴性。肝细胞再生过程中，EGFR表达上调，在肝硬化过程中存在持续合成的现象。鉴于EGFR过表达在肝细胞癌的作用，因而可针对EGFR信号通路进行针对性的靶向治疗。

一项EGFR抗体西妥昔单抗治疗32例肝细胞肝癌的临床研究，结果显示有27例病例对治疗有响应。其中12例在治疗8周后疾病处于稳定状态。尼妥珠单抗系针对EGFR的特异性人源化单抗，通过EGFR细胞外功能域的3A表位结合封闭配体与EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从而有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞反应，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，并倡导CDCC和ADCC效应。一项小样本的临床研究，TACE联合尼妥珠单抗治疗不可切除的HCC，5例病人生存时间均超过了5年。小分子EGFR-TKI如易瑞沙和特罗凯，在体外实验中可降低肝癌肿瘤组织中EGFR、AKT\ERK及细胞增殖标志KI-67的表达，上调p27表达起到促凋亡作用，并能使肝癌细胞减少MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌细胞停滞于G1/S期，诱导细胞凋亡。但在临床应用中，单独应用易瑞沙或特罗凯的客观有效率非常之低，研究未能达到预期目的 。

肝细胞肝癌中存在着EGFR过表达与EGFR信号通路的激活，并影响着肝癌的预后。但单独抑制EGFR信号通路似乎疗效有限，需要采取联合治疗的策略方能取得较好的疗效