ASCO2019速递丨晚期EGFR阳性肺癌患者一线疗法有了新标准！
2019年ASCO美国临床肿瘤学会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，ASCO是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO年会上进行首次发布。
图片来源：ASCO官网
觅健平台将在此期间，持续关注ASCO最新发布成果，为觅友们带来最前沿的肺癌资讯，下面是6月3日期间ASCO大会的一些关键场次报告内容。
靶向治疗
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研究发现MET抑制剂耐药机制
对于有 MET外显子14突变因子的患者来说，MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有良好的活性，但客观缓解率（ORR）适度（~30％-40％），原因可能是一部分癌症具有内在抗性，还有在初始受益的患者中总是发展获得性抗性，此项研究寻找MET抑制剂耐药性的机制。
74例患者接受了MET TKI，91％的人接受克唑替尼作为他们的第一线TKI，在29名患者中观察到获得性抗性（杰克曼标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。同时在9名患者中，有2名发现了靶向获得性抗性MET D1228N（n = 1），HGF扩增（n = 1），5名存在潜在的脱靶获得性耐药机制（：KRAS G13V（n = 1），RASA1 S742 *（n = 1），MDM2扩增（n = 2），EGFR扩增（n = 1） ）。
结论显示，＜25%的患者发现目标获得性耐药与HFG扩增有关，这是产生耐药的新机制，脱靶内在/获得性抗性可以通过RAS / MDM2 / EGFR途径激活介导。
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MET ex14突变抑制剂研究新进展
在有报道的的在3~4％的NSCLC患者（pts）中，患者的MET外显子14跳跃（MET ex14）突变激活，这种基因突变对MET抑制敏感并且可以使用液体活检（LBx）方便地检测。
这项研究的对象是tepotinib，一种高选择性MET抑制剂，在通过LBx或肿瘤活检（TBx）鉴定的MET ex14突变NSCLC患者中使用tepotinib，数据重点在独立审查（IRC）的客观反应率（ORR），评估（INV）和安全性进行ORR。
数据截止时间（2018年10月16日），在35个可评估的LBx患者中（≥2次基线后评估或因任何原因终止），IRC的ORR为51.4％，INV为63.9％。在41个可评估的TBx患者中，IRC的ORR为41.5％，INV的ORR为58.5％。
结果表明，在使用MET的 NSCLC患者中，Tepotinib在治疗中对ex14突变具有很长的DOR活性，安全性也很好。目前此项研究还在继续进行中。
注：表中显示了治疗线的响应中位数（mDoR）和ORR。报告安全性评估的69例≥10％的任何等级治疗相关不良事件（TRAE）为外周性水肿（47.8％），腹泻（18.8％），恶心（15.9％），虚弱（10.1％）。没有TRAEs是4级或导致死亡。TRAEs导致2例（2.9％）患者永久停药（1例ILD，1例腹泻和恶心）
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RET抑制剂BLU-667显示出有效的临床活性和耐受性
有2%的非小细胞肺癌（NSCLC）的患者（pts）中原因是RET融合靶向致癌驱动，但选择性RET抑制剂还未获得批准，BLU-667是一种研究性高效和选择性RET抑制剂，用于靶向致癌性RET改变，包括那些赋予多激酶抑制剂（MKIs）抗性的改变。
截至到2018年12月19日，79例具有先进的RET融合+ NSCLC获得BLU-667。57例具有可测量疾病和至少一项随访疾病评估的应答可评估患者的ORR为56％（32例部分缓解（PR），9例待确认，20例稳定疾病，5例进展性疾病）。在之前接受过铂类化疗的RP2D患者中，有30例患者，ORR为60％（18例PR; 7例未决确认）。
在NSCLC患者中，治疗相关毒性（TRT），通常低级和可逆（28％≥3级事件），包括AST增加（22％），高血压（18％），ALT增加（17％），便秘（17％），疲劳（15％）和中性粒细胞减少（15％）。
结论显示，BLU-667显示出有效且持久和广泛的抗肿瘤活性，并且在晚期RET融合+ NSCLC患者中具有良好的耐受性。
联合治疗
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厄洛替尼联合莫鲁单抗可延长转移性非小细胞肺癌的无进展生存期
表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过将EGFR和VEGFR途径的双重阻断可增强抗肿瘤功效，此研究是来评价一个EGFR TKI标准的护理的有效性，即厄洛替尼（ERL）联合拉莫鲁单抗（RAM）。患者随机1:1接受ERL（150 mg /天）+ RAM（10 mg / kg q2w）或ERL + PL（安慰剂），按性别，地理区域（东亚与其他），EGFRm类型（Ex19del v L858R）分层。
评价标准重点在无进展生存期（PFS）。其他目标包括ORR，DoR，PFS2，OS，安全性和血浆T790M突变（Guardant NGS）。
结果显示，RAM + ERL在一线治疗中显着延长了 EGFRm转移性NSCLC的PFS（无进展生存期），DoR和PFS2（见上表），安全性与各个化合物的既定安全性一致。
研究涉及到多个国家的499例患者，具有实际的临床指导意义。
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晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者一线疗法新标准
EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗是EGFR指导的口服TKI（EGFR抑制剂），研究评估了将培美曲塞 - 卡铂加入口服TKI是否会改善预后。将晚期化疗并未接受EGFR致敏突变的非原发性NSCLC（外显子19,21或18）进行姑息治疗，患者按PS和EGFR突变分层，随机分配1：1至吉非替尼250 mg口服（gef）或吉非替尼250 mg口服加每日口服培美曲塞（C)500 mg / m 2 IV和卡铂AUC 5 IV每3周进行4个周期，然后维持培美曲塞500mg / m 2IV每3周（gef + C）。
每2至3个月重复一次; 治疗持续到进展或无法忍受的毒性。主要标准是无进展生存期（PFS）; 次要终点包括总生存（OS），毒性和反应率，在意向治疗人群中评估生存终点。
2016年8月至2018年8月期间，有350名患者参与实验研究，gef + C和gef的放射学反应率分别为81％和69％，234例患者（67％）有PFS（无进展生存期）事件，gef + C事件98例，gef事件136例。120名患者（34％）死亡，42名患者死于gef + C，估计中位OS（总生存）的gef + C显着长于gef（未达到18个月[95％CI，14.28至21.72]；临床相关≥3级毒性分别发生在gef + C和gef组51％和25％的患者中。
结论表示，培美曲塞加用培美曲塞 - 卡铂化疗可显着延长无进展和总生存期，但毒性也增加。培美曲塞 - 卡铂 联合吉非替尼代表EGFR突变NSCLC的新标准一线疗法
联合疗法
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单药贝伐单抗或培美曲塞是晚期非鳞状NSCLC的最佳维持治疗方法
维持治疗是晚期非鳞状NSCLC（非小细胞肺癌患者）的标准方法。培美曲塞或贝伐单抗被认为是基于临床实验的选择。贝伐单抗和培美曲塞的组合已被证明可以改善无进展生存期（PFS）。项目进行了第3阶段的研究，以确定晚期NSCLC的最佳维持治疗方案。
实验分为两个步骤进行，步骤1：患有晚期非鳞状NSCLC，无先前全身治疗和ECOG表现状态0/1的患者接受每3周进行最多4个循环的卡铂（AUC = 6），紫杉醇（200 mg / m 2）和贝伐单抗（15 mg / Kg）治疗）。步骤2：将4个周期后CR / PR / SD患者随机1：1：1随机分为贝伐单抗（15 mg / Kg）维持治疗，培美曲塞（500 mg / m 2））维持治疗或每3周两种药剂的组合治疗，直至疾病进展。
数据显示在下表中，单药贝伐单抗或培美曲塞是晚期非鳞状NSCLC的最佳维持治疗方法。不推荐贝伐单抗和培美曲塞的组合，从数据中我们可以看出两种药剂的联合治疗对患者缺乏生存益处。