晚期肺癌患者的“强心剂”！这个治疗方法让患者活得更长久
众所周知，肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤，60%～70%患者确诊时已为晚期。目前治疗以化疗为主，但副作用较大。为了摆脱化疗的痛苦，使患者受益最大化，人们一直在寻求“去化疗”方案。随着科学技术的不断进步，肺癌的治疗正在朝着精准化的方向发展。而随着免疫治疗研究的不断深入，越来越多的免疫治疗药物不断获批上市，为晚期肺癌患者提供“去化疗”可能，重塑肺癌一线治疗的新格局。
免疫治疗：“异军突起”
随着免疫治疗的崛起，免疫治疗正在革命性地改变肺癌患者的命运，很多患者从中获益，尤其是没有EGFR或ALK突变，无法适用靶向药的患者。最初，免疫治疗仅限于PD-L1阳性的患者。随着研究的不断深入，免疫治疗不断前移，从二线治疗走到一线治疗，甚至在同步放化疗后的巩固治疗，以及新辅助治疗中都取得了非常好的治疗效果。这无疑对晚期肺癌患者来说是振奋人心的！
免疫治疗：“先下手为强”
免疫治疗的作用机制在于阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。理论上讲，早期患者的免疫系统比晚期患者强，早期免疫治疗有可能获得更好的效果。越来越多的研究数据和临床实践表明：免疫治疗一线使用较二线使用好，体力状态好的患者使用免疫治疗获益更明显。然而，临床上很多肺癌患者知道免疫治疗效果显著，但是他们总抱有一线希望，将免疫治疗当成最后的“救命稻草”。他们希望先通过化疗、靶向治疗等手段将肿瘤控制，不到万不得已才愿意使用免疫治疗，而这时候往往疗效不佳。
免疫治疗新时代：一线治疗
2019年的世界肺癌大会（WCLC）公布了 K药（帕博利珠单抗）可作为PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗选择，对于PD-L1阴性的也可选择免疫+化疗，甚至可选择双免疫治疗。相比于单独化疗，患者一线治疗直接使用PD-1/PD-L1抗体，有效率更高，副作用更小，生存期也更长，越来越多的晚期肺癌患者获得了“免死金牌”。
KEYNOTE-042是一项随机、开放标签的3期研究，旨在比较帕博利珠单抗单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。研究结果显示，对于一线接受帕博利珠单抗的PD-L1阳性、无EGFR/ALK突变的局部晚期/转移性NSCLC中国患者，不论PD-L1表达高低，均较化疗显著改善了总生存期（OS），且具有良好的安全性。
2019年3月，基于上述研究结果，帕博利珠单抗在我国获批用于NSCLC。我国国家药品监督管理局公布，其适应症为：单独用于所有PD-L1表达阳性，无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。
此外，IMpower 110研究是一项3期、开放标签的随机对照研究，比较阿替利珠单抗（Atezolizumab）单药对比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于治疗经PD-L1筛选的初治Ⅳ期NSCLC患者。结果显示，阿替利珠单抗单药一线治疗较标准化疗有显著的OS获益（20.2个月vs13.1个月）。阿替利珠单抗为PD-L1高表达的NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。
而在小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗上，我们也看到了阿替利珠单抗（Atezolizumab）和度伐利尤单抗（Durvalumab）等在大型III期临床研究中得出了阳性结果，能够使患者获得长期的生存获益。
2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。这是首款获批小细胞肺癌一线治疗的免疫药物。
这意味着，晚期肺癌患者终于迎来了全新的“去化疗”时代！
再创新辉煌：双免疫联合一线治疗
2019年9月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了一项III期临床研究CheckMate 227的研究结果，该研究旨在评估与化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合低剂量伊匹单抗（Ipilimumab）用于一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。
研究结果显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于治疗PD-L1≥1%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者总生存（OS）获益显著优于化疗（17.1个月vs14.9个月），联合治疗组两年OS率高达40%，中位持续缓解时间是化疗的近4倍。
此外，对于PD-L1＜1%的患者，纳武利尤单抗＋伊匹单抗、纳武利尤单抗＋化疗、化疗的中位OS分别为17.2个月、15.2个月、12.2个月。可见，对于PD-L1<1%的患者，该联合治疗也能改善患者的总生存。
这是第一个双免疫联合治疗用于NSCLC一线治疗能够为患者带来显著生存获益的III期临床研究。无论PD-L1是否表达，患者的总生存期均可获益。
CheckMate-032为针对SCLC免疫双药治疗联合的研究，研究结果显示，纳武单抗(Nivolumab，O药)联合伊匹单抗（Ipilimumab）可获得较纳武单抗单药更高的ORR（23% vs11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。目前NCCN指南已推荐纳武单抗 ± 伊匹单抗作为SCLC的二线治疗方案。
双免疫联合治疗无疑为化疗不耐受的患者提供一种新的选择。
中国创新时代
2018年12月27日，信达生物的PD-1抗体药物“信迪利单抗注射液”正式被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。抗PD-1单抗的获批上市，标志着抗肿瘤免疫治疗进入了“中国创新时代”。
2019年世界肺癌大会（WCLC）有2项中国报道的国产PD-1抑制剂的临床研究引人关注。
一项是韩宝惠教授报道的信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的1期研究，结果显示：22例患者中，ORR为72.7%，疾病控制率（DCR）为100%。6个月PFS率为93.8%，且安全性可。
另一项是周彩存教授报道的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR和ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者的随机3期研究，结果显示：在 PD-L1阳性人群中，卡瑞利珠单抗联合化疗与化疗组的中位PFS分别为15.2个月、9.9个月。
虽然信迪利单抗和卡瑞利珠单抗尚未在中国获批肺癌适应证，但是越来越多的中国研究正在逐渐改变着中国肺癌患者的治疗格局。未来期待进一步的大型研究进一步证实疗效。
新时代抉择：化疗？免疫治疗？
虽然免疫治疗在我国获批用于一线治疗，但是需不需要联合化疗，哪些患者需要化疗，尚需进一步研究确定。PD-L1是目前唯一获批的伴随诊断标志物。
对于PD-L1阴性患者选择免疫联合化疗治疗；
对于PD-L1表达为1-49%的患者可根据患者意愿和实际情况选择联合或者单药免疫治疗；
对于PD-L1表达≥50%的患者，推荐单药免疫治疗。
所以，我们推荐每个肺癌患者通过基因检测明确PD-L1状态，以便更准确地指导用药。
免疫治疗能够使部分患者实现较长的生存，也能使部分患者免受化疗的不良反应。但我们需要清楚的一点是，“去化疗”并非完全摒弃化疗，只是不再以化疗为主。化疗将从曾经的“主角”走向将来的“配角”，比如靶向治疗+化疗、免疫治疗+化疗。我们期待不断涌现更多的免疫治疗研究，为更多的患者带来生的希望。
参考来源：（上下滑动查看更多）
1.2019 World Conference on Lung Cancer Abstract Book. Retrieved Sep 4, 2019, from https://wclc2019.iaslc.org/onsite-information/.
2.Reck M, Rodriguez Abreu D, Robinson A G, et al. Updated analysis of keynote-024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer Wit [J/OL]. J Clin Oncol. 2019-01-08.
3.Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2019 Apr 4. pii: S0140-6736(18)32409-7. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32409-7.
4.Bristol-Myers' Lung Cancer Opdivo-Yervoy Combo Wows in Phase III Study.
5.Spigel D dMF. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1-selected NSCLC[C]. Barcelona, European Lung Cancer Congress, 2019.
6.Han B. Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.
7.Zhou C. A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1-st Line Therapy for Advaced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer with negative EGFR and ALK[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.
8.Peters S. Nivolumab (nivo)＋low-dose ipilimumab (ipi) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) asfirst-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate-227 part 1 final analysis[J]. Ann Oncol, 2019. [Epub ahead of print]
9.Wu YL, Zhang L, Fan Y, et al. KEYNOTE-042 China study:first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS≥1%[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.
10.Gadgeel SM, Stevenson JP, Langer CJ, et al. Pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced non–small-cell lung cancer: Phase 1 cohorts from the KEYNOTE-021 study[J]. Lung Cancer, 2018, 125:273-281.