肥厚型心肌病Hypertrophic-Cardiomyopathy（图片来源：urmc.rochester.edu）2021年07月26日讯 /生物谷BIOON/ --Cytokinetics公司近日公布了2期REDWOOD-HCM研究（NCT04219826）队列1和2的阳性顶线结果。这是一项2期临床试验，正在调查新一代心肌肌球蛋白抑制剂CK-3773274（CK-274）治疗肥厚型心肌病（HCM）。该研究的结果将为剂量选择提供依据，并支持CK-274进入计划开展的3期注册临床试验，该试验预计在年底前开始。REDWOOD-HCM研究队列1和队列2的结果表明：与安慰剂相比，CK-274治疗10周后，患者平均静息左室流出道平均压力梯度（LVOT-G；队列1和队列2：分别为：p=0.0003、p=0.0004）、平均Valsalva动作后LVOT-G（队列1和队列2：分别p=0.001、p<0.0001）相对基线有统计学意义的显著降低。与安慰剂组（7.7%）相比，大多数接受CK-274治疗的患者（队列1为78.6%，队列2为92.9%）在第10周达到了治疗目标，即静息梯度<30 mmHg、Valsalva后梯度<50 mmHg。LVOT-G的降低发生在CK-274开始治疗的2周内，在剂量滴定开始的2-6周内达到最大值，并持续到10周治疗结束。观察到的LVOT-G的降低是剂量依赖性的，随着CK-274剂量的增加，患者LVOT-G的降低幅度更大。
REDWOOD-HCM研究结果（点击图片，查看大图）该研究中，CK-274治疗通常耐受性良好。治疗组之间的不良事件发生率相似。CK-274没有引起严重的不良反应，也没有出现治疗中断的情况。CK-274治疗组没有新的心房颤动（atrial fibrillation）病例报告。在这项剂量范围研究中，1例患者的左心室射血分数（LVEF）出现短暂下降，需要调整剂量，但不需要中断剂量。2个队列患者在治疗结束后2周内LVEF均恢复到基线水平，这与CK-274的1期研究中健康受试者LVEF下降的可逆性相似。REDWOOD-HCM研究的首席研究员、塔夫茨大学医学院肥厚性心肌病中心主任Marty Maron医学博士表示：“我们很高兴看到REDWOOD-HCM研究令人印象深刻的结果，流出道梯度显著降低、临床相关的疗效和安全性结果、CK-274治疗效果的可逆性。我们期待着看到这些结果在3期临床试验中如何转化为对患者症状和运动耐受性的临床意义的影响。”Cytokinetics研发执行副总裁Fady I. Malik博士表示：“REDWOOD-HCM研究队列1和队列1的合并数据，符合我们对CK-274治疗梗阻性HCM患者的高期望值，包括治疗开始时观察到的迅速起效、起效幅度和广度、左心室射血分数（LVEF）的可逆性降低、耐受性良好。这些发现为我们3期试验的设计提供了依据，在这项3期试验中，我们希望用5、10、15、20mg的灵活给药方案滴定患者，以个体化、最大化患者的潜在治疗效果。”
中国：CK-3773274临床试验默示许可肥厚型心肌病（HCM）是一种心肌异常增厚（肥大）的疾病。心肌增厚导致左心室内部变小变硬，因此心室变得不太能够放松和充满血液。这最终限制了心脏的泵送功能，导致症状包括胸痛、头晕、呼吸急促或在体力活动中晕倒。HCM患者中有一小部分患者有进展性疾病的高风险，这种疾病可导致房颤、卒中和心律失常导致的死亡。目前还没有FDA批准的治疗方法可以直接解决HCM疾病内在的过度收缩（hypercontractility）。CK-3773274（CK-274）是新一代心肌肌球蛋白抑制剂。2020年7月，箕星药业（Ji Xing Pharmaceuticals）与Cytokinetics公司签订了独家许可协议，获得了CK-274在大中华区的研发和商业化权利。2020年12月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)网站公示，由Cytokinetics和箕星药业联合申报的一款1类新药CK-3773274(CK-274)片获得临床试验默示许可，拟开发用于梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。CK-274是一种新型、口服、小分子心肌肌球蛋白抑制剂，由Cytokinetics公司的科学家独立发现。CK-274源于一个广泛的化学优化项目，该项目对治疗指数和药代动力学特性进行了细致关注，这些特征有望转化为临床开发中的“next-inclass”潜力药物。CK-274旨在降低肥厚型心肌病（HCM）相关的过度收缩。在临床前模型中，CK-274通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特和选择性的变构结合位点结合，来降低心肌收缩力，从而阻止肌球蛋白进入收缩状态。CK-274可减少每个心动周期中活跃的肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的数量，从而降低心肌收缩力。这种作用机制可能对以过度收缩为特征的疾病（如HCM）具有治疗效果。在心脏功能的临床前模型中，无论是正常心脏功能模型还是小鼠HCM模型中，CK-274都以可预测的剂量和剂量依赖性的方式降低心脏收缩力。CK-274的总体开发项目将评估CK-274在改善HCM所致高动力心室收缩患者运动能力和缓解症状方面的潜力。（生物谷Bioon.com）
