亚太药物性肝损伤临床实践指南介绍 / 开普饭

药物性肝损伤（DILI）是重要的药源性疾病，其发生和预后涉及药物、宿主、遗传和环境因素等各个方面。而且，DILI的临床表型复杂，几乎涵盖了目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型，严重者可导致急性肝衰竭，甚至死亡的风险。排他性的诊断策略和缺乏特异性诊断生物标志物的现状，更导致了临床医生在实践中对于DILI的识别、诊断、评估和治疗都面临极大的挑战。

近日，亚太药物性肝损伤临床实践指南上线发布，这是继美国（2014年）、中国（2015年）、欧洲（2019年）和国际医学组织理事会（CIOMS，2020年）后，DILI领域又一部重要的指南发布。该指南基于当前的最佳证据，形成了相关推荐意见和重要的声明，适用于特异质型DILI。因此，指南将最新的研究进展和证据转化为DILI临床诊断和管理的最佳措施，对提高亚太地区DILI的认知和管理水平，具有重要的指导作用。

亚太地区DILI的流行病学特点

从流行病学角度，法国和冰岛报道的在普通人群中DILI的年发生率分别为14/100000和19/100000。在亚洲国家，韩国报道的在普通人群中DILI的年发生率约为12/100000，而中国则为23.8/100000，是目前报道发生率最高的国家。因此，从目前的流行病学数据来看，在普通人群中，亚太地区似乎比欧美国家DILI的发生率更高。由于目前多数的流行病研究为回顾性研究，检测到的数据可能仅是“冰山一角”，真实的DILI发生率可能更高。

在DILI病因方面，根据目前报道的数据，欧美国家引起DILI的主要药物为抗生素和非类固醇类抗炎药。然而，在亚太地区，由于是结核病的高发地区，抗结核药引起的DILI是突出的问题。此外，由于亚太地区的很多国家，使用传统中药和其他传统医学药物较为普遍，传统中药和其他传统医学药物导致的DILI是另一突出的问题。因此，在这项指南中，关于抗结核药物、传统中药和其他传统医学药物引起的肝损伤问题都专门进行阐述。

指南中的推荐意见

一、与DILI诊断和因果关系评估相关的推荐：

推荐：应对疑似DILI患者进行全面评估，包括了解患者的可疑药物服用史、基于血清肝脏生化检查评估的肝损伤类型，并排除其他肝脏病因。对潜在药物肝脏相关不良反应的知识以及对DILI的高度警惕，将有助于提高病史采集的准确性。

推荐：首次可获得肝脏生化检查中基线血清ALT和ALP的比值比，有助于将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型或混合型三种类型。R值是DILI中关联生化损伤和病理损伤模式的标准且可靠的工具。

推荐：药物诱导的自身免疫性肝炎并不罕见，需要全面检查进行评估，包括AIH简化评分系统、血清学检查和肝活检。

推荐：药物相关脂肪性肝病不常见，可由特定药物（尤其是激素类药物）引起。这些药物应被认为是脂肪肝的风险因素，应进行适当的调查以排除其他可能的病因。

推荐：在DILI患者病程的监测中，应进行连续的ALT水平检查以及血清白蛋白、INR、胆红素等指标的评估，作为评估肝损伤严重程度的标准工具。

推荐：所有疑似DILI的患者均应进行抗HAV IgM、IgM抗HBc、 HBsAg、抗HCV、抗HEV IgM以及ANA、抗平滑肌抗体和血清IgG水平检查，尤其是对于肝细胞损伤型或混合型肝损伤的患者。

推荐：所有疑似DILI患者均应常规行腹部超声检查。如果有临床指征，可以考虑CT扫描、MRI、MRCP和PET扫描。

推荐：需要排除其他诊断时，应考虑肝活检。

推荐：当患者停用可疑药物或草药后仍无反应，可考虑进行肝活检。

推荐： RUCAM/CIOMS量表是首选的因果关系评估方法，用以指导对疑似DILI患者的系统、客观的评估。

推荐： HLA基因分型应对有助于患者准确诊断和管理的特定临床场景中应用。

推荐：新型生物标志物应经过验证，以便早期检测和评估特异质型DILI的预后。

二、与治疗相关的推荐：

推荐：早期诊断DILI，及时停药和避免重复使用可疑药物非常重要。

推荐：建议在来氟米特导致的DILI中使用考来烯胺加速损伤缓解。

推荐：左旋肉碱为丙戊酸钠诱导的肝毒性和（或）其导致的高氨血症的解毒剂。

推荐： NAC是对乙酰氨基酚肝毒性的解毒剂。与泼尼松龙联合使用可改善氟吡汀导致的DILI患者的肝脏生化和功能。

推荐：UDCA可改善胆汁淤积DILI患者中的肝酶，但尚不确定它是否有助于肝损伤。

推荐：除上述以外，无足够的证据推荐考来烯胺、左旋肉碱、NAC和UDCA用于DILI治疗。

推荐：DILI-急性肝功能衰竭（ALF）需要紧急转诊以考虑进行肝移植。建议成人DILI-ALF患者静脉注射NAC。

推荐：大容量血浆置换可能是DILI-ALF的一种选择，尤其是在无法进行肝移植的情况下。

三、与TCM / HDS DILI相关的推荐

推荐：诊断中草药引发的肝损伤（TCM） / 中草药和膳食补充剂（HDS） DILI时，完整、详细的病史采集并获得TCM / HDS服用信息至关重要。

推荐： TCM/ HDS DILI的诊断策略主要是基于排除其他可能的病因，与传统药物一致。

推荐： TCM/ HDS DILI患者应立即停用可疑药物。需要进行监测直到肝损伤恢复。

推荐：在中国，异甘草酸镁（MgIG）是CFDA批准的可用于治疗急性肝细胞损伤型DILI的药物。

四、与其他传统医学药物DILI相关的推荐

推荐：由于缺乏相关调查和药物警戒，普通人群和患者人群中阿育吠陀和草药联合治疗（AHM）的使用情况和AHM相关DILI的发生率仍然未知。

推荐： RUCAM，包含了系统和客观临床评估时所需的最少数量的要素，可用于评估疑似AHM肝损伤患者的因果关系。

推荐： AHM相关DILI可表现为不同的症状和体征。患者可完全无症状，或表现为类似急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝炎、肉芽肿性肝炎或窦性阻塞综合征的相关症状体征。

推荐： AHM相关DILI是排他性诊断，尤其是使用多种草药组合或多草药制剂时，即使可能难以证明导致肝损伤的实际药物或成分或相互作用，可通过时间的关联性和因果关系使诊断的权重增加。

推荐： AHM-DILI的诊断不需要肝活检，但在可能的情况下建议进行，同时对草药进行检索和分析，以排除其他原因并确定潜在的慢性肝病并进行预后评估。理想的是对草药成分的检索和分析。

推荐： AHM相关DILI的治疗应及时停用可疑药物，提供支持和对症治疗，确定可预测不良预后的临床因素，重要的是早期识别需要肝移植的ALF或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。

五、与抗结核药物导致肝损伤的相关推荐

推荐：开始抗结核治疗（ATT）之前，应在基线时对所有患者进行HBsAg、抗HCV、肝脏生化检查和腹部超声检查。

推荐：对于无ATT-DILI危险因素的患者，治疗过程中不建议进行肝脏生化的常规监测，除非出现症状。

推荐：对于有危险因素的患者，在前8周中每2周监测一次肝脏生化。此后可以每月进行一次肝脏生化检查，直到治疗结束，尤其是对于具有药物性肝炎危险因素的个体。

推荐：从治疗开始到治疗结束后，必须密切注意抗结核治疗的临床症状，并评估肝生化指标。大部分肝毒性发生在开始治疗的前两个月。