牛津大学: 成纤维细胞在感染、炎症和癌症中作为免疫调节器
背景：
在慢性感染、炎症和癌症中，组织微环境控制局部免疫细胞的行为，组织内成纤维细胞作为调节免疫反应激活或抑制的关键细胞类型出现。成纤维细胞是异质性细胞，包含功能不同的群体，其表型根据其组织起源和诱发疾病的类型而不同。它们的免疫特性也多种多样，从在慢性炎症中维持强有力的炎症环境，到在恶性肿瘤中促进免疫抑制，以及将感染因子包埋和嵌塞在组织中。
简介：
2021年4月28日，来自英国牛津大学肯尼迪风湿病研究所的Christopher D. Buckley教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 40.358）杂志上发表题为“Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer”的综述[1]。在这篇综述中，作者比较了成纤维细胞在不同组织和病理环境中控制局部免疫反应的机制，以及调节其炎症性和抑制性功能的因子。这种跨疾病的观点强调了组织背景在确定成纤维细胞-免疫细胞相互作用中的重要性，以及利用这一知识为慢性感染、炎症和癌症患者带来益处的潜在治疗途径。
主要结果：
健康和疾病中的成纤维细胞亚群。
尽管成纤维细胞在组织稳态和病理过程中发挥着不可或缺的作用，但由于其内在的异质性和缺乏可靠的标记物，我们对其功能的理解一直受到阻碍。虽然血小板源性生长因子受体-α (PDGFRα)、PDGFRβ、podoplanin (PDPN)、THY1(也称为CD90)和α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)等标志物常用来区分成纤维细胞，但这些标志物中有许多既不是由这些细胞统一表达，也不是唯一表达。事实上，成纤维细胞仍然是通过缺少与其他细胞相关联的分子来识别的，如内皮细胞(CD31)、上皮细胞(EPCAM)或造血细胞(CD45)。然而，微创手术的进步，包括超声介导的活检，以及单细胞RNA测序(scRNA-seq)等技术的出现，已经改变了我们的分类以及将潜在的功能属性分配给人类疾病中不同的成纤维细胞亚群的能力。
图1：健康和疾病组织间的成纤维细胞异质性
成纤维细胞作为免疫调节器。
成功的炎症反应依赖于免疫招募、激活和消除的平衡。事实上，这种平衡的扰动会导致异常的免疫，从而加剧疾病的病理。免疫相互作用成纤维细胞的保护，跨越解剖位置和疾病，突出了他们在局部组织免疫的关键作用。它们的免疫学特性从招募和激活免疫细胞到免疫抑制和清除炎症浸润。这反映了组织间的异质性，在决定局部免疫反应中起着重要作用。在这里，特定的表面分子和白细胞招募因子的表达使成纤维细胞能够将其解剖位置传递给循环免疫细胞。
图2：跨疾病调节促炎和重塑功能的成纤维细胞的共同机制
成纤维细胞对感染源的协调免疫反应。
免疫监视是通过病原体的识别和先天性和适应性免疫反应的良好激活来实施的。对于外周组织，成纤维细胞的网状细胞（FRC）亚群在稳态中在炎症状态下被保留。然而，病毒感染重新编程FRC特性，以指导先天和适应性免疫细胞的迁移和分化。这包括FRC生成的趋化因子梯度，使增殖的B细胞定位于T细胞B细胞边界，从而导致B细胞相互作用的网状细胞网络的拉伸，形成生发中心暗区。此外，淋巴结中的FRCs引流病毒感染部位，深刻地改变了参与抗原呈递、ECM重构、趋化因子和细胞因子信号转导的基因的表达模式。
向持续性炎症倾斜的免疫平衡。
慢性炎症的特征是白细胞持续滞留，缺乏溶解和修复。在溶解过程中，免疫细胞群通过减少生存线索、上调凋亡信号和增加淋巴引流从外周组织中移除。这些过程的中断，以及不规则的趋化因子梯度，导致捕获和积聚炎症细胞。局部成纤维细胞通过改变其间质地址码来反映淋巴组织中的FRCs，从而导致白细胞的招募和保留，从而导致疾病。
成纤维细胞促进癌症的免疫耐受。
尽管对肿瘤中基质细胞在TLS形成中的作用知之甚少，但CAFs密切参与了恶性微环境中的免疫募集和调控。因此，它们的基质地址编码可能决定抗肿瘤免疫反应的效力，决定疾病的结局。与FLSs和肠道成纤维细胞相似，CAFs也获得与淋巴间充质相关的特性。PDAC和黑色素瘤中iCAF炎性分泌组的一个关键组成部分是招募和调节髓系细胞的因子。事实上，在恶性肿瘤中，CAFs通过分泌CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL12, IL-6, C3a和几丁质酶3样蛋白1 (CHI3L1)来吸引和维持肿瘤相关的巨噬细胞。
图3：成纤维细胞功能在炎症中的转化
位置和疾病的重要性。
组织特异性和病理线索之间的关系形成成纤维细胞表型和疾病的异质性是一个许多争论的来源。一方面，组织特异性转录程序塑造了局部功能子集的身份。这影响了病理学中群体的组成及其相关功能，这可能解释了某些疾病的解剖部位的易感性;例如，病毒性(对于皮肤、肠道和大脑)、慢性炎症性疾病(影响肠道、关节和皮肤)和转移到某些组织(如骨髓、肺和淋巴结)。由于CAFs的多种可能来源，组织印迹功能特性在肿瘤微环境中尤其相关。除了由恶性线索引起的组织驻留成纤维细胞的转化外，CAFs也来源于周细胞、经历上皮间充质转化的肿瘤细胞、内皮上皮间充质转化以及从循环中迁移到外周组织的骨髓间充质细胞。有趣的是，最近一项关于乳腺癌的研究强调了与招募骨髓成纤维细胞相比与组织内的CAFs不同的功能特性。这表明，来自不同组织的成纤维细胞即使暴露在一个新的局部环境中也保留了其功能程序。
图4：成纤维细胞介导的癌症免疫调节
成纤维细胞作为治疗的靶标。
如果成纤维细胞生物学要从实验过渡到临床，就需要定义成纤维细胞异质性的标记物以及对周围组织环境的深入了解。在肿瘤学中，通过靶向FAP，与选择性纤维母细胞衰竭相关的困难说明了其中的挑战。由于FAP在多种癌症的CAFs上高表达，人们已经通过免疫毒素、抗体、DNA疫苗和嵌合抗原受体T细胞来消耗FAP+ CAFs。这些策略在抑制肿瘤生长方面是成功的，但由于FAP在正常组织中的表达，它们也导致恶病质和贫血。此外，在没有事先了解其功能特性的情况下，使用单标记方法来靶向CAFs的危险可以通过其PDAC损耗来说明。在这里，FAP+ CAFs的消耗促进T细胞浸润，并与免疫检查点疗法协同。然而，αSMA+ CAFs的消除促进了未分化肿瘤的生长并降低了生存率。
另一种策略是针对特定成纤维细胞亚群的下游功能。例如，TGFβ抑制剂galunisertib的临床试验正在进行中，其目的是减少CAF基质的产生和增加抗肿瘤免疫。同样，我们希望CXCR4抑制剂AMD3100能够防止CXCL12介导的T细胞排斥，并使淋巴细胞浸润到肿瘤中。另一种方法是针对诱发成纤维细胞病理表型的诱导程序。在癌症中，FGFR抑制剂和维生素D受体的目的是广泛减少CAF激活。
然而，由于成纤维细胞由功能不同的群体组成，了解调节每个群体以实现特定靶向的程序是至关重要的。此外，这一策略提出了利用一种疾病的诱导性规划来治疗另一种疾病的可能性。例如，在RA中，抑制内皮细胞和FLSs之间的NOTCH3信号通路可以减少扩增并逆转THY1+成纤维细胞的促炎表型。因此，靶向NOTCH3受体可能是其他慢性炎症疾病的治疗途径。事实上，NOTCH3在肠道固有层的THY1+成纤维细胞上表达。其他的例子包括靶向NF-κB扩增环路和与炎症巨噬细胞的相互作用。
图5：利用成纤维细胞进行治疗
结论和展望：
成纤维细胞是一种复杂的、多层面的组织驻留哨点细胞，在胚胎发育过程中通过表观遗传印迹的需要而形成。在一系列不同组织损伤的挑战下，它们帮助启动、控制和调节随后的免疫反应。这包括与粒细胞和髓细胞的相互作用，以及对淋巴细胞募集和保留的调节。如果有必要，特别是在感染的情况下，这将导致以TLSs形式建立免疫前哨。然而，在慢性炎症疾病和癌症等疾病中，不适当的成纤维细胞活化可通过诱导促炎和免疫抑制特性促进疾病持续。这些病理特性的知识可能被用来恢复跨疾病的稳态。例如，利用致耐受性特征可能有助于解决自身免疫性疾病，而刺激炎症反应可能促进抗肿瘤免疫。因此，阐明成纤维细胞在稳态和疾病中的组成和功能将释放其在组织修复方面的治疗潜力，同时最大限度地降低与直接靶向免疫细胞相关的副作用风险。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-021-00540-z
参考文献：
[1] Davidson S, Coles M, Thomas T, Kollias G, Ludewig B, Turley S, Brenner M, Buckley CD. Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-021-00540-z. Epub ahead of print. PMID: 33911232.
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