岸迈生物吴辰冰：自主创新的双抗平台和强大的研发团队是我们的核心优势丨专访
近年来，双特异性抗体 BsAb（以下简称 “双抗”）的研发已成为生物制药行业的主要趋势，全球各大药企纷纷涌入，其中也不乏一些初创公司。研究数据显示，双抗研发管线的增长速度会达到单抗药物的 3 倍，双抗市场需求日渐增大。
截止 2020 年 4 月，全球约有 66 个双抗在研管线处于临床试验阶段，大都处于临床 I、II 期阶段。但全球成功上市的双抗仅有 3 款，分别是 Removab（2017 年停产退市）、Blincyto 和 Hemlibra。据不完全统计，国内共有 33 家企业正在进行双抗研发，18 个双抗候选药进入到临床研究阶段。其中康方生物和康宁杰瑞步伐最快，多个管线已经进入到临床 II 期，其他双抗候选药还处于临床前试验和临床 I 期研究中。目前，国内还没有正式上市的双抗药。
双特异性抗体又称双功能抗体，由两个不同结合域构成，能同时特异性结合两个不同的抗原或者同一个抗原的不同表位。双抗起步于上世纪 80 年代，与单克隆抗体（以下简称 “单抗”）相比，其优势在于既能将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，充分调动免疫细胞活性; 又可以同时识别两种分子，提高抗体的选择性和功能性亲和力，改善药物的安全性和有效性，特别是可以产生新的协同机制。但就研发而言，双抗进展落后于单抗，获批药物远远少于单抗。
双抗领域起步早，进展却慢的主要原因是什么呢？是什么阻碍了双抗药物的研发？生辉采访了上海岸迈生物科技有限公司（以下简称 “岸迈生物”）的创始人兼首席执行官吴辰冰博士，他是生物化学与分子生物学博士，具有深厚的生物学基础。曾就职于制药巨头雅培公司，有数十年的抗体研究与开发经验。回国后，他加盟中信国建，担任首席科学官兼研究院院长。2016 年创办岸迈生物，带领团队自主研发出新一代双特异性抗体平台技术 “FIT-Ig”，开始了新一代生物大分子技术和产品的研发。他和我们分享了对于公司未来发展规划以及对于双抗行业的独到见解。
图 | 岸迈生物创始人兼首席执行官吴辰冰（来源：岸迈生物）
国内的研发进度比美国大概晚了 10-15 年
生辉：您可以谈谈创办岸迈生物的初衷吗？为什么会在 2016 年决定创办这样一家公司呢？
吴辰冰：创办岸迈生物的初衷源于自己以往的工作经验。就双抗领域而言，在技术层面上，国内还有很大的提升空间；在产品开发上，国内的研发进度比美国大概晚了 10-15 年，发展进度相对缓慢。
在此前的工作经历中，一些国内药企希望我可以帮助他们一起来开发双抗。虽然我是发明人，但是技术（DVD-lg）属于雅培，我没办法用以前的技术为他们服务。于是我萌生了创业的想法，也就是说如果做一个创业公司的话，可以从双抗技术平台这个角度来入手。因为确实看到了这个市场的需求，国内生物医药行业发展需要这样的技术，而且当时国内技术相对比较落后。在这种情况下，我觉得会有很大的施展空间。
生辉：当时，国内双抗市场需求有多大呢？您觉得未来双抗市场会发生怎样的变化呢？
吴辰冰：在过去几年，国内整个医药市场规模不断地发展。从市场角度来说，我觉得再过五到十年，很多双抗品种不断进入市场的时候，中国的生物医药市场跟美国的市场会在同一个数量级。
生辉：2018 年 9 月 14 日，在岸迈生物成立不到 3 年的时间，第一款双抗药物 EMB01 就进入到临床研究阶段，您预计什么时候可以进入到临床 III 期甚至进入市场？
吴辰冰：对于这个创新产品，我们是按照 first-in-class(首创) 方式来开发的，它的机制非常独特。这款药所针对的市场，有很大的临床需求。众所周知，肺癌在中国和美国都是第一大癌，常用的治疗方法是使用小分子靶向药（比如酪氨酸激酶抑制剂）。但在临床治疗当中，最大的问题就是病人会对小分子靶向药产生耐药性，很多病人面临着无药可用的情况境地。这相当于是一个空白的市场，也是一个重大的临床需求。
针对这样一个庞大却未满足的临床需求，我们选择快速临床开发的策略。通过加速审评，有条件上市，尽快把这个产品推向市场。其实在很多创新药的开发当中，上市之前可能都是不需要做 III 期临床研究。创新药是一种新药，不同于仿制药，临床开发速度可以很快。通过 II 期的临床，进行产品注册战略，尽快地推向市场。如果快的话其实 3 到 4 年的时间也就差不多进入市场了。
生辉：未来岸迈生物的主要市场是北美还是中国？
吴辰冰：在研药 EMB01 的临床适应症是肺癌，尤其针对非小细胞癌里面出现 EGFR 突变的患者，着力于治疗对现有小分子靶向药产生耐药性的患者。从适应症来说，这款药主要治疗肺癌患者，亚洲肺癌患者所占比例更高。因为亚洲出现 EGFR 突变的病人占比高达 50%-60 %。欧美患者出现 EGFR 突变的患者大概占比 20%-30%。所以从适应症所针对的群体来说，未来的市场可能是在中国和东南亚地区，这样适用病人的群体会更多一些。
岸迈生物是一个定位全球的生物制药企业。产品都是自主研发，具有全球开发权益，所以我们的产品都会考虑进行全球开发。我们会有一个整体战略，后续不排除跟国内外的一些药企进行临床开发上的合作，利用不同的资源，把产品更快更广地推向全球市场。
生辉：谈到跟药企合作，您更青睐哪种类型的药企呢？
吴辰冰：在合作方面，我比较看重以下几个方面：
临床开发方面，我们希望跟有临床开发经验的公司合作，特别是研究肿瘤以外的适应症的企业。他们有独到的生物学经验，有专业的团队，我觉得在这方面进行临床开发合作，能够最大程度体现产品的市场价值，这是我们非常乐见的一种合作模式；
市场方面，在后续产品快速推进商业化的时候，无论是中国还是其他国家，我们很乐意与当地有市场营销流通渠道而且学术推广能力强的一些大型药企取得合作，这也是一个非常好的合作模式。
FIT-Ig 技术平台是核心优势
“之前，双抗药物的开发需要很长的时间，大家一直在问为什么到现在为止很多双抗都没有上市？其实很大的障碍来源于技术平台本身，很多技术平台没有解决关键问题，成药性和产业化效率低。随着技术的进步和不断突破，双抗产品相继进入到临床开发阶段，主要原因还是解决了技术设计问题。从源头上突破了早期双抗平台成药差和效率低的瓶颈，我们的 FIT-Ig 就是一个独特高效的技术平台” 吴辰冰博士对生辉这样说道。
生辉：岸迈生物能在成立不到 3 年的时间就将第一款药物推向临床，您觉得取得这样成就的核心原因是什么？
吴辰冰：我觉得一个很重要的原因就是技术平台 FIT-Ig。FIT-Ig 既不需要任何氨基酸突变，不需要肽链，也不需要任何非抗体序列。这种特性使其通用性非常强，主要表现在两个方面。一是它在靶点上有通用性，可以针对任何靶点，没有空间位阻，大分量或者小分量靶点都可以用；二是可以把任何两个单抗的序列糅合在一起，直接把两个单抗揉合成一个双抗分子，不需要对原来单抗的序列做任何改变。在整个药物开发上，如果能够原封不动地用原来单抗的序列，是一个非常大的优势，这体现在我们 FIT-Ig 的设计理念上。EMB01 是由 FIT-Ig 平台筛选出来的第一个候选药，靶向作用于 cMet 和 EGFR 靶点，适应症是肺癌（尤其针对非小细胞肺癌）。这样能快速把候选药推到 CMC（化学、制造和控制，即 Chemistry，Manufacturing and Controls ）的开发阶段。
岸迈生物在团队建设上一直很注重生物学的能力建设，研发部门有 2/3 的同事都是做生物学机制研究的，只有 1/3 的人做技术开发。生物学机理的研究（包括制定临床前开发方案等）需要很强的生物学的团队。
（来源：岸迈生物官网）
另一个原因是项目开发的早期，引进了非常有经验的临床团队，比如公司 CMO 彭彬博士，他曾在诺华领导全球肿瘤临床开发工作，特别熟悉 C-Met 和 EGFR 这两个通路；在早期我们就已经制定了清晰的整体临床开发战略，特别是吴一龙教授加入到我们临床项目中，让整体战略更加明确。一旦拿到临床批件，我们就可以快速启动临床。这对于创新药来说非常重要。因为创新药不同于仿制药，没有现成的临床方案可以用，所以整体的临床战略十分重要，需要有经验的团队制定一个完备的临床方案。
生辉：您之前在雅培开发过一个双抗平台（DVD-Ig 平台），您觉得这个平台跟岸迈生物 FIT-Ig 平台最大的不同是什么？
吴辰冰：我当时在雅培免疫学部门，主要做的是炎症因子和细胞因子，DVD-Ig 主要是针对一些分子量小的靶点。分子量比较大的话，受体靶点会出现空间位阻的问题，这局限了技术平台对靶点的适应性。对于岸迈生物的 FIT-Ig 技术，设计的时候就突破了这个局限性。FIT-Ig 针对的靶点分子，完全摆脱了早期 DVD-Ig 的局限性，解决了空间位阻的问题。所以，我们第一个项目就是两个分子量交大的受体靶点，完全保持了对双靶点的亲和力，解决了空间位阻的问题。很多 DVD-Ig 无法做的靶点，现在都可以涵盖在 FIT-Ig 里面，这确实是很大的进步。
生辉：目前为止，全球共上市了 3 款双抗药物，您认为目前双抗药物研发或者说它正式上市前面对的一个最大的问题是什么？
吴辰冰：如果只是看在美国上市的药物，其实只有两款双抗上市，一个是安进的 Blincyto（靶点 CD3 和 CD19），另一个是罗氏 Hemlibra（靶点 FIXa 和 FX）。Blincyto 的市场表现，我觉得基于 3 点因素。一是早期技术不成熟，分子不稳定；二是给药方式受限，因半衰期短，而采用了连续静脉注射的方式，非常不方便；三是临床开发策略上选择了很小的适应症（急性淋巴细胞白血病）。但目前安进正在积极扩展其适应症；Hemlibra 适应症是血友病，市场还是挺大的，销售峰值可达 50 亿美元。所以只要解决临床痛点，针对未被满足的临床需求，就可以开发出有市场潜力的双抗产品，提高患者的生活品质。
所以，关于市场的问题，跟双抗技术本身没有太大的关系，一个产品的成功与否，关键在于机制、靶点和适应症。随着肿瘤领域新一代双抗药物不断进入到晚期的临床开发和市场阶段，后面的双抗品种，只要机制拿捏准，分子安全有效性得到临床验证，双抗市场还是非常有前景。
生辉：如果要评价现有的技术平台的话，您觉得哪些指标可以考量？
吴辰冰：如果仅仅从这个技术平台本身的特性来说，技术平台的通用性非常重要。这牵涉到靶点，也牵涉到早期抗体候选分子制备的难易程度。
聚焦最擅长的部分
生辉：目前岸迈生物主要是聚焦的适应症是肿瘤，未来会考虑布局其他领域的适应症吗？
吴辰冰：双抗平台的涵盖面非常广，在靶点、机制和适应症方面，不会局限于肿瘤，很多领域都是可以去尝试，都有新药研发的可能性。但是，我们自己不会涉足太多领域，我们希望聚焦自己最擅长部分，尽快把产品推上去。对于肿瘤以外的其他领域，我们会通过合作实现，比如说代谢领域、炎症领域、中枢神经系统，或者抗病毒领域。
生辉：新冠疫情当下，对岸迈生物临床研究有影响吗？在国内外的影响分别是什么呢？
吴辰冰：有的。在国内，现在就主要是人员移动的局限性，因为我们在国内唯一的一个临床中心就是吴一龙教授所在的广东省人民医院，之前他那边的肺炎病人都是从全国慕名而来。新冠疫情以后，病人来源基本上都只是在广东省广州市或者周边的区域，病人的来源和范围缩小，数量也随之减少。随着美国新冠疫情的持续蔓延，目前美国的临床基地处于半休眠状态，入组很缓慢。
我们正在积极争取尽快重启美国临床基地，也计划在美国新增一个临床中心。疫情过后，国内还会增加至少 2 到 3 个基地，加速我们后期临床计划。
生辉：岸迈生物近期会有融资计划吗？
吴辰冰：有的，我们计划 7 月份启动 C 轮融资，希望在年底能完成。最近已经和很多投资人进行了洽谈。此轮融资主要目的还是推进 EMB01 的临床开发工作。另外今年还会申报 2 个进入临床的新项目，一个是 8 月份在美国申报，另一个年底在中国申报。C 轮融资的资金，会用来支持后续更多的临床开发项目。我们其实有十几个项目都在往前推进，希望以后每年可能都会有一到两个项目进入到临床开发阶段。
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