浅谈降钙素原在感染病诊治中的实际应用与价值 | 今日病例
感染性发热的诊断是发热的诊断与鉴别诊断中的重要环节，炎性指标如白细胞计数（WBC）及生物标志物包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）的检测是诊断的常用指标。临床研究证实，PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期即可升高，浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常，因此对严重细菌感染早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面具有较大价值。现结合1例感染性疾病病例的具体诊治过程，探讨PCT在感染性疾病诊治中的实际应用及价值。
患者男，51岁，既往冠心病史8年，高血压3~4年，以发热、寒战20余天入院。
患者入院前20天无明显诱因出现发热，体温38.5 ℃，伴有畏冷及寒战，未系统治疗，体温逐渐升高。入院前4天因体温升高至40.2 ℃，上腹部疼痛就诊于我院急诊。
血常规：WBC 18.10×109/L，中性粒细胞比例0.853；尿常规：白细胞4.18个/HP，蛋白质微量，葡萄糖（4 ）；血糖11 mg/L；碱性磷酸酶（ALP）280 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）273 U/L，白蛋白（ALB）21.8 g/L；CRP 179 mg/L；PCT 15.24 μg/L。肝、胆、脾、胰彩色多普勒超声提示肝部分左内叶及右前叶可见无回声，范围约9.63 cm×5.18 cm，形态不规整，其内可见点状低回声，靠前缘可见气体强回声，病灶下方可见无回声，大小约1.36 cm×1.11 cm，其内清晰，提示肝脓肿。
急诊诊断肝脓肿、糖尿病。予亚胺培南-西司他丁0.5 g每6小时1次静脉点滴抗感染治疗，同时抽取血培养，并给予控制血糖（胰岛素皮下注射，监测血糖调整剂量，长期应用）及补液对症治疗4 d，为进一步诊治收入感染科。
入院时体检：腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝区叩痛阳性，移动性浊音阴性。WBC12.2×109/L，嗜中性粒细胞比例0.788；丙氨酸氨基转移酶（ALT）92 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）34 U/L，GGT 289 U/L，ALP 251 U/L，总胆红素（TBil）40 μmol/L，直接胆红素（DBil）18.4 μmol/L，ALB 40.8 g/L；CRP 194 mg/L；PCT 0.30 μg/L。血培养（需氧瓶及厌氧瓶两瓶）：肺炎克雷伯菌生长，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）（-）。磁共振成像见肝右叶巨大脓肿伴肝周感染性改变可能性大，肝顶叶及右下叶前段小脓肿。胸部CT示双肺下叶慢性炎症。入院诊断：肝脓肿、肺炎克雷伯菌血流感染、糖尿病、高血压、冠心病。入院时患者仍发热，体温38.9 ℃，每日发热2~3次，入院第4天发热频次降至每日1次，最高体温38.3 ℃。
入院第6日行超声引导下肝脓肿穿刺术，脓液培养结果为肺炎克雷伯菌，ESBL（-）。
次日患者体温降至36.8 ℃，将亚胺培南-西司他丁改为头孢哌酮-舒巴坦3.0 g每8小时1次静脉点滴抗感染治疗，复查WBC 11.71×109/L，嗜中性粒细胞比例0.818；CRP 167 mg/L；PCT 0.32 μg/L。
入院第13日再次发热，最高体温39.5 ℃，复查胸部CT，提示右肺中叶下叶斑片状密度增高影，炎症可能性大。复查WBC 16.21×109/L，嗜中性粒细胞比例0.849；PCT 1.12 μg/L；GGT 414 U/L，ALP 373 U/L，ALT 49 U/L，AST 40 U/L，ALB 27.1 g/L。于次日（入院第16日）再次评估肝、胆、脾超声，并行穿刺引流术。穿刺引流后第2日体温降至36.4 ℃。
入院第22日WBC 7.86×109/L，嗜中性粒细胞比例0.728；ALP 329 U/L，GGT 342 U/L，ALT 30 U/L，AST 18 U/L，ALB 27.6g/L，DBil 7.5 μmol/L；CRP 79.7 mg/L；PCT 0.14 μg/L。
患者病情平稳，治疗过程顺利，入院第36日复查肝、胆、脾彩色超声检查，右前叶下段胆囊旁可见混合性回声，大小约3.77 cm×3.12 cm，其内可见非均质无回声，大小约0.9 cm×0.45 cm；左右叶交界可见混合性回声，大小约3.35 cm×2.75 cm，其内可见非均质无回声，大小约2.71 cm×1.81 cm。
入院第42日复查WBC 10.55×109/L，嗜中性粒细胞比例0.622；CRP 42.4 mg/L；PCT 0.09 μg/L。患者症状完全缓解，体温无波动（36.5 ℃），次日出院。
讨论
1．在发热患者的诊疗过程中，PCT在感染病的诊断与鉴别及严重程度上有哪些优势？本例为中年男性，入院前高热、寒战近3周，最高体温达40.2 ℃，主要伴随症状为腹痛。按照发热的诊治流程，首先完善血、尿常规及肝肾功能、离子检查，WBC升高；嗜中性粒细胞比例0.853，呈现核左移；尿糖升高；血糖、ALP、GGT、CRP升高，白蛋白下降，PCT 15.24 μg/L。肝脏超声明确提示肝脏化脓性病灶。细菌感染时，血清CRP可呈中至较高程度升高，水平与感染范围和感染严重程度有一定关系，当CRP水平为10~99 mg/L时多提示局灶性或浅表性感染，100 mg/L时多提示脓毒症或侵袭性感染。本例患者CRP高达179 mg/L，提示不除外脓毒症或侵袭性感染。但CRP对感染的诊断缺乏特异性，一般炎症反应需12 h后才能检出，存在一定延迟反应，影响了该指标的灵敏性。而PCT是目前参考意义较大的细菌感染生物标志物，PCT在细菌感染引起的全身性炎症反应早期（2~3 h）即可升高，感染后12~24 h达高峰，PCT浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常，因此PCT对严重细菌感染早期诊断、判断病情严重程度有较大的临床价值。在慢性非特异性炎症、自身免疫疾病、肿瘤发热、移植物抗宿主排斥反应等疾病中，PCT不升高或仅轻度升高，因此也可用于发热等疑似感染的鉴别诊断。PCT在全身感染与局灶感染有不同的应用价值。PCT在局灶感染中往往正常或仅有轻度升高，当PCT为0.05~0.5 μg/L，患者无或仅有轻度全身炎症反应，可能为局部感染；PCT为0.5~2 μg/L，提示系统性感染；当PCT超过10 μg/L时，提示脓毒性休克，可能具有较高死亡风险。本例患者PCT高达15.24 μg/L，提示重症系统性感染，病灶不局限于肝脏，最终诊断为肝脓肿、血流感染、脓毒症。PCT用于全身重症细菌感染的诊断，有较高的灵敏性和特异性，但在局灶细菌感染中往往正常或轻度升高，因此不能作为细菌感染的唯一的判断标准。
2．在病原诊断上PCT有哪些提示意义？本例患者血培养（需氧瓶及厌氧瓶两瓶）回报肺炎克雷伯菌生长，ESBL（-）；引流脓液培养结果：肺炎克雷伯菌，ESBL（-）；诊断为肺炎克雷伯菌血流感染，来源考虑为肝脓肿。虽然病原学检查为诊断血流感染金标准，但因其过程缓慢，临床上快速诊断血流感染存在困难。既往对血流感染的临床研究发现，PCT水平的高低与菌种密切相关，革兰阴性菌感染PCT水平明显高于革兰阳性菌感染，这可能与革兰阴性菌细胞壁释放较多内毒素，而革兰阳性菌细胞壁主要产生外毒素，两者在细胞壁结构上的差异决定了机体炎症反应诱导激活不同的信号转导通路，从而导致PCT分泌程度的差异。在革兰阳性球菌血流感染中，多数临床研究表明金黄色葡萄球菌血流感染时PCT水平高于其他阳性球菌，链球菌血流感染PCT仅轻、中度升高。PCT对鉴别发热患者病因及病原学有一定的临床意义。细菌感染时PCT可升高。病毒感染时，机体干扰素γ增高，会降低白细胞介素-1β对PCT的上调作用，故可以用PCT值来粗略区分病毒和细菌感染。对真菌感染，一项Meta分析中提到，危重侵袭性真菌感染时PCT可以轻中度升高，一般在1 μg/L左右。低水平PCT可除外血流感染，也可减少不必要血培养送检，如果以1.29 μg/L作为诊断临界值，血清PCT对血流感染诊断的阴性预测值为96.8%，而国外文献报道，PCT为0.1~0.5 μg/L时排除血流感染的阴性预测值为87.0%~99.0%。本例血培养及引流脓液培养均为肺炎克雷伯菌，也是糖尿病患者罹患肝脓肿最常见的病原体，PCT水平明显升高，与既往研究结果相符合。
3．如何应用PCT判断抗菌治疗的疗效及指导抗菌治疗的疗程？由于目前缺乏感染判定及好转的特异性指标，临床上主要根据患者体温、WBC、影像学及器官功能的变化来推测感染是否得到控制或据此停用抗生素。但这些指标均受到患者疾病状态、实验室的精确性及医生的个人经验、解读分析检查结果及综合能力的影响，使得停用抗生素方面标准不一。PCT也可以用来监测脓毒症患者抗生素的治疗效果。有研究显示，在应用抗生素后24 h PCT下降超过30%、72 h下降50%，提示感染得到控制，抗生素治疗有效，且患者预后较好。本例患者治疗72 h复查PCT，从15.24 μg/L降至0.30 μg/L，而CRP从179 mg/L升至194 mg/L，提示与CRP相比，PCT是更为敏感的抗菌治疗有效指标，与CRP的非特异性及较长半衰期和延迟下降有关。
动态监测PCT同样有助于抗菌药物的降阶梯及判断治疗过程中体温波动的原因。本例患者初始抗菌治疗方案的选择是亚胺培南-西司他丁，患者症状好转，体温下降时WBC和CRP均有一定程度下降，PCT明显下降，根据临床症状和PCT指标，降阶梯治疗改为头孢哌酮-舒巴坦，治疗2周时再次发热，最高体温39.5 ℃，复查WBC升高，伴核左移，胸部CT提示右肺中叶下叶炎症影，且PCT再次升高，因此考虑体温波动为感染所致，肺部感染加重及肝脓肿灶渗出脓液可能是导致体温再次波动的原因，同时肝脓肿引流不畅也可能是再次发热的原因。治疗方案是继续抗感染治疗基础上行肝脓肿穿刺引流术，3 d后再次复查血常规恢复正常，PCT降至0.14 μg/L。
对肝脓肿病例，抗菌治疗需要长疗程，达6~8周，本例患者治疗6周，PCT降至0.09 μg/L，停止用抗菌治疗出院。疗程的制定及抗菌治疗的终止需要综合分析判断。PCT作为更加有效的量化指标，动态监测其水平，对指导抗生素应用和停止抗生素使用方面具有更大优势。通常认为，当PCT低于0.1 μg/L时可不使用抗生素；PCT大于0.25 μg/L时才开始使用抗生素。通过监测PCT来作为使用抗菌药物的指征可缩短抗菌药物疗程，从而减少抗菌药物的过度使用，使不良反应发生率和耐药率得以降低。
综上所述，推行精准治疗的今天，感染性疾病需要更加有效的量化指标来指导诊断、病情严重程度的判断、指导抗生素的治疗及终止治疗的时间。血常规及CRP有一定指导意义，PCT意义尤为重要。PCT对感染性疾病的严重程度及早期诊断，对急性感染性疾病的疗效判断和停药指导，对感染病原体的评估和发热病因判断等具备比较公认的诊断价值。但这些生物标志物均受到患者疾病状态、实验室的精确性等多种因素影响，临床上应根据患者的体温、症状体征及影像学，动态分析解读实验室检查结果，判断感染灶、评估脏器功能，对患者病情进行综合分析判断。
作者：中国医科大学附属第一医院 张静萍 陈佰义
文章首发自《中华内科杂志》