科研 | 驱动免疫：新陈代谢相关方法（IF=21.506）

导读

随着新陈代谢在免疫细胞的功能和分化的不断认识，在2017年，细胞代谢的研究涌现在免疫学的众多方面，揭示了免疫细胞如何响应并影响其环境。这里重点介绍了去年的四篇文献，并探讨了免疫细胞功能以及免疫代谢在疾病发展和治疗中发挥的作用。

论文ID

原名：Driving immunity: all roads lead to metabolism

译名：驱动免疫：新陈代谢相关方法

期刊： Nature Reviews Immunology

IF：21.506

发表时间：2017年

通信作者：Edward J. Pearce

通信作者单位：弗莱堡大学

综述内容

1、小胶质细胞与阿尔兹海默病

第一篇论文探讨了中枢神经系统中的小胶质细胞在晚期阿尔茨海默病中的作用。在骨髓细胞2表达的触发受体(TREM2)的变体，是小胶质细胞表面受体，用于识别凋亡细胞、磷脂和脂蛋白，与疾病的发病风险有关。Ulland等人使用5XFAD小鼠研究TREM2的功能（5XFAD小鼠可以形成类似于阿尔茨海默病患者的β-淀粉样蛋白斑块）。研究发现，Trem2−/−5XFAD小鼠的β-淀粉样蛋白增加，小胶质细胞充满吞噬细胞并且更易凋亡。类似地，具有变体风险的人的小胶质细胞的自噬水平增加。与自噬增加相一致，TREM2缺陷下调了雷帕霉素靶向的（mTOR）信号通路和降低了合成代谢和整体能量状态（图1a）；但是环肌酸可以逆转上述缺陷，在能量需求过程中可维持体内ATP水平。长期环肌酸治疗Trem2−/−5XFAD小鼠可以使β-淀粉样斑块周围的小胶质细胞的自噬和凋亡水平下降，从而防止斑块扩散且保护临近神经元的正常功能。这些结果表明靶向小胶质细胞的生物能量学可以作为治疗阿尔茨海默病的潜在方法。

2、微生物来源的代谢物与巨噬细胞

第二篇论文阐述了微生物来源的代谢物影响巨噬细胞的机制。流感病毒引起的许多疾病属于免疫病理学，表明免疫调节和控制病毒复制在控制病毒感染方面都是至关重要的。Steed等人发现了I型干扰素（IFNs）在这方面发挥着至关重要的作用。Irgm1−/−小鼠的I型干扰素水平增加，能够降低流感病毒感染后的小鼠死亡率，这与炎性细胞因子，病毒转录物和气道上皮损伤水平下降有关。当I型IFN受体受到阻断时，这些影响会被逆转。作者推断微生物群对流感预后的有益作用（由抗生素的负面影响推断）可能反映了微生物群衍生产物对I型IFN的诱导作用。他们筛选了一个微生物群代谢物文库，用于诱导I型IFN产生和干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从中鉴定出脱氨基酪氨酸，一种类黄酮的分解产物（图1b）。用脱氨基酪氨酸处理抗生素治疗小鼠，可通过巨噬细胞依赖性的方式诱导ISGs的表达，保护小鼠免受严重流感的危害。随着实验结果的不断补充，可以将流感病毒感染的不良后果与抗生素治疗联系起来。很可能在不久的将来会发现更多关于代谢物在免疫细胞功能方面的应用。

3、细胞因子与NK细胞糖酵解活性

第三篇论文讨论了IL-2和IL-12与自然杀死（NK）细胞糖酵解反应提高的相关性，其可驱动细胞增殖和IFNγ的产生。研究发现IL-2和IL-12会促进Srebp1的表达，Srebp1可以编码控制脂肪酸合成相关基因表达的转录因子，并且推断葡萄糖碳被柠檬酸盐利用，用于脂质合成进而促进NK细胞活化。但是，研究发现，抑制脂质合成对NK细胞活化没有影响，这表明SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）在代谢重组过程中具有另一个未知的功能。脂质合成途径涉及将柠檬酸在线粒体输出到细胞质，并转化为乙酰-CoA的过程。柠檬酸盐的输出与苹果酸进入线粒体的过程相结合，通过SLC25A1使细胞质中的NADH还原等价物转移到线粒体中，为电子传递过程提供能量（图1c）。SREBP1在NK细胞活化中的作用与Slc25a1的表达有关。因此，NK细胞活化受到综合代谢反应的支持，由此糖酵解增加了柠檬酸水平，进而促进脂质合成和增加呼吸。

4、T细胞分化

T细胞活化是T细胞受体和共刺激受体共同作用的结果，而环境中的细胞因子可以促进不同细胞的活化。第四篇论文研究了10000个小分子在Th17细胞诱导培养基条件下诱导调节性T细胞（Treg）分化的活性，并鉴定得到（氨氧基）乙酸（AOA）。研究发现，AOA抑制细胞质天冬氨酸转氨酶（GOT1）活性（图1d），GOT1的主要功能是将谷氨酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。与Treg细胞相比，TH17细胞中α-KG的产物2-羟基戊二酸（2-HG）水平增加。2-HG的主要作用是抑制编码转录因子Foxp3的表达，Foxp3调节Treg细胞的发育，且Foxp3的表达依赖于去甲基化。外源2-HG增加TH17和Treg细胞中Foxp3的甲基化程度。TET1-和TET2-缺陷型T细胞可以增加Foxp3的甲基化，并且可以在Treg细胞培养条件下诱导TH17细胞的分化。然而，AOA处理会导致Foxp3的甲基化程度降低。这些数据表明α-KG和2-HG通过调节Foxp3表达来确定TH17-Treg分化情况具有重要的作用。

图1 代谢途径调节免疫细胞功能

实验结论

这四篇论文提升了我们对于免疫细胞在新陈代谢中的认知。事实上，免疫细胞提供了一个动态的实验系统，可以用于研究诱导的代谢过程和细胞功能变化的具体联系。

点评

作者总结了四篇具有代表性的论文，探讨通过代谢途径操纵免疫细胞功能和分化的具体路径。思路清晰，概况全面，为治疗免疫功能障碍提供新的治疗方法和机会。为读者提供新的思路，如想了解具体信息可以细细研读四篇文章。

本文由殷继忠编译，莫秋芬、江舜尧编辑。

赞 (0)

相关推荐