综述 | 人类肠道微生物群的代谢功能：金属酶的作用
美国哈佛大学Lauren J. Rajakovich和Emily P. Balskus于2018年11月19日在《Natural Product Reports》上发表了题目为《Metabolic functions of the human gut microbiota: the role of metalloenzymes》的长篇综述。
该综述过长，所以大家可通过目录了解综述主要信息。
1 简介
2 人类肠道的共生定殖：合理性和适应性
2.1 聚糖硫酸化
2.2 聚糖岩藻糖基化
3 对病原微生物的定植抗性
4 必需营养素的生物合成
4.1 维生素生物合成
4.2 Queuosine生物合成
5 宿主免疫调节代谢物的产生
6 肠道微生物代谢与人类疾病有关
6.1三甲胺
6.2 对甲酚
6.3 氨
6.4硫化氢
7 异生素的微生物代谢
8 人类微生物组中的金属酶丰度
9 结论
综述摘要
人体由相同数量的人体和微生物细胞组成。定植在人胃肠道中的微生物群落在宿主健康中虽然起着重要作用，但这些生物也与各种疾病有关。然而，调节宿主生物学的肠道微生物功能尚未确立。
在这篇综述中，我们描述了涉及金属酶的人类肠道微生物群的代谢功能。这些活动使肠道微生物定植，介导与宿主的相互作用，并影响人类健康和疾病。我们强调了酶特性提高了我们对肠道微生物群的理解的案例，以及说明金属酶促进该群体的基本功能和独特功能的多种方式的实例。最后，我们分析人类微生物组项目测序数据集，以评估人类相关微生物群落中一个显著的金属酶家族的分布，指导未来的酶表征工作。
文中图片说明
图1 自由基SAM对肠道微生物硫酸酯酶的成熟作用。（a）通过含有甲酰甘氨酸（fGly）辅因子的硫酸酯酶从N-乙酰基-葡糖胺-6-硫酸盐底物中除去硫酸盐（b）将硫酸酯酶L-丝氨酸或L-半胱氨酸残基翻译后修饰成与gem-diol 活性形式水合的fGly残基。（c）描述厌氧硫酸酯酶成熟酶（PDB登录号：4K38），其中SAM协调基团SAM簇和结合在活性位点的肽底物类似物（深灰色棒）。（d）通过基团SAM [4Fe-4S] 1+簇还原裂解S-腺苷甲硫氨酸（SAM）以产生5'-脱氧腺苷自由基和L-甲硫氨酸。（e）由anSMEs提出的fGly生成机制。
图2 B12依赖性和甘氨酰基依赖性酶在肠道微生物的L-岩藻糖代谢中的参与。（a）通过L-岩藻糖和（S）-1,2-丙二醇利用途径（分别为fuc和pdu）产生丙酸盐。（b）“基础”形式的腺苷钴胺素的结构。（c）由B12依赖性酶PduC催化的（S）-1,2-丙二醇脱水的提出机制，其引发羟基迁移步骤。（d）自由基SAM活化酶的甘氨酰基安装。（e）由脱水酶催化的（S）-1,2-丙二醇脱水的提出机制，涉及自旋中心位移。
图3 由肠道微生物合成的Sactipeptide RiPP天然产物含有金属酶安装的硫醚键。（a）人类相关细菌产生的糖肽结构[PDB登录号：subtilosin A，1PXQ; thurincin H，2LBZ; thuricin CD，2L9X和2LA0]。引导序列以蓝色显示，括号表示硫醚键。（b）关于硫醚键形成的机理提议，其涉及铁-硫簇活化的硫醇（自由基方案）或酮亚胺中间体（极性方案）。（c）CteB（PDB登录号：5WGG）活性位点，其描绘了位于与基础SAM簇绑定的SAM基底附近的SPASM域辅助簇之一。
图4 涉及自由基SAM酶的维生素生物合成的微生物途径。（a）维生素K（甲基萘醌）生产的二唾液酸生物合成途径，突出了自由基SAM酶，MqnE和MqnC催化的转化。（b）从嘧啶和噻唑前体生物合成硫胺素，突出了在途径的每个分支中由自由基SAM酶ThiC和ThiH催化的反应。（c）由自由基SAM酶BioB催化的生物素生物合成中硫安装的最后步骤。（d）使用辅助[2Fe-2S]簇作为硫源的BioB硫插入的建议机制。
图5 替代tRNA碱基，queuosine的微生物生物合成涉及两种金属酶。（a）用于生产奎宁的完整生物合成途径，其中由金属酶催化的反应在绿色和蓝色框中突出显示。（b）由Cbl依赖性环氧酪氨酸还原酶（QueG）催化的奎诺辛生物合成的最后步骤的机制提议。（c）产物结合的QueG（PDB登录号5D0B）的活性位点显示了具有中心钴离子（粉红色球体）的开放式钴胺素（灰色棒），两个近端[4Fe-4S]簇（橙色和黄色）球体）和结合的tRNA模拟物的queuosine碱基（黄色棒）。（d）底物结合的QueE（PDB登录号4NJH）的活性位点显示了自由基SAM簇（橙色和黄色球体），其中共底物SAM（浅灰色棒）结合，底物（黄色棒）协调必需品Mg2 +离子（紫色球形）。（e）由自由基SAM酶QueE提出的7-脱氮嘌呤合成机制。
图6 通过肠相关梭菌产生免疫调节性吲哚衍生物。（a）涉及2-羟基酸脱水的还原性氨基酸发酵途径。（b）脱水酶活化剂（2-羟基异己酰基-CoA脱水酶活化剂，PDB登录号：4EHT）的同型二聚体界面突出显示ADP结合的螺旋- 簇- 螺旋基序105。角度构象。（c）脱水酶组分（2-羟基异己酰基-CoA脱水酶，PDB登录号：30N）的异二聚体界面，其描绘了每个亚基中的[4Fe-4S]簇和与α-簇的直接底物配位。（d）2-羟基酰基辅酶A脱氢的逆转电荷逆转机制。（e）提出脱水酶活化的ATP依赖性电子转移机制。
图7 TMAO前体TMA的产生来自肠道微生物代谢。（a）肠道微生物的胆碱代谢产生三甲胺，其可被宿主肝酶FMO3氧化或被人相关的古细菌去甲基化以产甲烷。（b）含有古菌吡咯赖氨酸（Pyl），冠突依赖性甲基转移酶的TMA去甲基化机制。
图8 通过肠微生物甘氨酰基酶产生对甲酚。（a）梭菌中的氧化代谢途径，用于通过4-羟基苯基乙酸酯中间体将L-酪氨酸转化为对甲酚。（b）甘氨酰基酶4-羟基苯乙酸脱羧酶（PDB登录号：2YAJ）的异-八聚体结构，其中b-亚基显示为黄色，g-亚基显示为深绿色。插图显示了g -亚基中的两个铁硫簇。
图9 由二炔酶脲酶催化的微生物尿素代谢。（a）尿素的两步分解。（b）由其dinickel（绿球）辅因子介导的脲酶催化循环的提议。支持该机制的抑制剂结合结构的活性位点显示为插入物（PDB登录号：H2O =2UBP，乙酰氧肟酸，AHA = 4UBP，BO33-= 1S3T，二酰磷酸，DAP =3UBP）。
图10 与人类疾病相关的微生物牛磺酸代谢。（a）微生物对牛磺酸- 胆汁盐的解偶联释放游离牛磺酸，然后将下游代谢物亚硫酸盐还原为硫化氢，作为无氧呼吸的手段。（b）异化亚硫酸还原酶的第四结构（PDB登录号：2V4J），由三聚体亚基的二聚体组成：DsrA（浅绿色），DsrB（蓝色）和DsrC（红色）。铁硫簇被描绘为球体。（c）DsrB活性位点位于与DsrA亚基的界面处，描绘了桥联至一个铁- 硫簇和亚硫酸盐配体的siroheme辅因子。DsrC亚基的C末端尾部显示为红色。（d）由DsrABC复合物介导的前两个双电子还原步骤的提出机制，其产生用于无氧呼吸的基于蛋白质的三硫化物底物。
图11 通过肠道微生物，异生素（a）柳氮磺胺吡啶，（b）地高辛，和（c）大豆苷元的变换减少。
图12 使用Pfam或EC分类系统分析金属酶家族在HMP宏基因组中的流行和分布。（a）分析工作流程概述。（b）指定Pfam或EC编号的基因的百分比。（c）在HMP粪便宏基因组中具有代表性的Pfam类高于1个命中/ 5000个基因和1个命中/ 1000个基因（插图）的阈值。以红色突出显示的激进SAM超家族是整体上代表第11位的家庭。（d）来自不同身体部位的HMP组装的宏基因组中的基因SAM酶编码基因的流行。箱形图是标准Tukey图，表示各种人体部位宏基因组中基础SAM表示的中位数，第25和第75四分位数值。[口腔（1）=颊粘膜; 口腔（2）=龈上菌斑; 口腔（3）=舌背]。
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