编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
肠道菌群与免疫系统功能有关。调节免疫细胞中发生的代谢过程对于维持体内平衡和免疫发病机制至关重要。新兴数据表明，肠道菌群是免疫代谢的参与者，特别是通过代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢物的作用。从这个角度出发，文章讨论肠道菌群对包括肠上皮细胞在内的不同亚型免疫细胞细胞内代谢的影响。除了对健康的影响外，还讨论感染和炎症性肠病的潜在后果。
原名：The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism
期刊：Cell Metab
IF：22.415
发表时间：2020.09
通讯作者：Harry Sokol
作者单位：巴黎微生物学医学中心（PaCeMM）FHU，巴黎，法国
1 免疫代谢:促进免疫的能量结构
2 微生物群在免疫细胞代谢中的关键作用
3 发病机理的后果
4 总结与评论
免疫系统的发育/激活通常涉及大量基因表达的改变，并导致获得新的功能，例如大量生产细胞因子，脂质介体和组织重塑酶，以及在组织和/或组织中迁移的能力。免疫细胞使用与其他细胞类型相同的途径产生能量并确保其有效发挥功能。免疫代谢涉及的主要代谢途径为糖酵解，三羧酸（TCA）循环，磷酸戊糖途径（PPP），脂肪酸氧化（FAO），FA合成和AA代谢。在涉及免疫细胞代谢的微生物组代谢途径中，我们将特别讨论短链脂肪酸（SCFA）的产生，色氨酸代谢，脂质代谢和胆汁酸（BA）转化。我们在这里介绍我们将讨论的主要成员，并向读者介绍有关该主题的近期研究进展，以获取更多详细信息。糖酵解是一种相对低效的能量产生方式，因为分解一个单位的葡萄糖只会产生两个ATP分子。但是，它是其他途径（包括PPP，AA和FA代谢途径）的中间分子来源，并且可以迅速激活，对于增殖细胞（例如T细胞）尤为重要。三羧酸循环(orKrebsorcitric acidcycle)发生在真核生物的线粒体中，是产生能量的关键引擎。它的主要底物是乙酰辅酶A，它是由糖酵解结束时的丙酮酸通过氧化脱羧作用产生的，或来自FAO。据估计，TCA循环可从一分子葡萄糖产生约30分子ATP，包括消耗线粒体中氧化磷酸化（OXPHOS）产生的NADH和FADH 2分子。FA的合成对于细胞膜的生物合成、能量储存和信号分子的产生都是必需的。该通路紧密依赖mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)信号通路，主要使用乙酰辅酶A和糖酵解、TCA循环和PPP提供的其他分子。β-氧化是FA降解的主要代谢途径。导致产生乙酰辅酶A，NADH和FADH 2，然后通过TCA循环和OXPHOS产生大量能量。胆固醇是几种生物分子的必不可少的前体，包括类固醇激素，维生素D，氧固醇和BAs。BAs通过胆固醇的氧化产生。这些分子是共代谢的一个很好的例子，因为它们被肝脏合成为主要的和结合的BA。它们通过胆管到达肠道，并被肠道菌群酶转化为未结合的次级BA。多数BAs在回肠末端被重吸收并回到肝脏，完成其肠肝循环。除了在脂质消化中的作用外，BAs还通过多种膜和核受体来影响许多免疫细胞类型的信号分子，例如G蛋白偶联BA受体5（TGR5），法呢素X受体（FXR）和维生素D受体（VDR）。除了它们对蛋白质的构造作用外，一些氨基酸也是生物活性分子的前体，有助于维持信号通路和新陈代谢。谷氨酰胺和天冬氨酸参与核苷酸合成。谷氨酰胺还可以给TCA循环提供能量或成为FA合成的底物。其他AA的代谢产物，例如精氨酸和色氨酸，参与细胞的增殖和生长过程。例如，色氨酸可以通过三个主要途径代谢为多种活性分子：犬尿氨酸途径，5-羟色胺途径和吲哚途径。前两个途径发生在哺乳动物细胞中，而最后一个途径发生在肠道菌群中，并导致产生具有免疫调节作用的芳烃受体（AhR）激动剂。肠道中肠嗜铬细胞产生5-羟色胺的过程受到微生物组的影响。它是公认的直接免疫调节因子，在免疫和非免疫细胞类型上都有七种受体亚型表达。最近的几项研究强调新发现的机制，通过这种机制，肠道菌群操纵特定免疫细胞类型的免疫代谢途径(图1)。胃肠道上皮在宿主-微生物的相互作用中是一个高度相关的角色;肠上皮细胞(IECs)是最早参与免疫反应的细胞之一，现在被认为是免疫细胞。IECs的能量代谢，特别是在结肠，很大程度上依赖于肠道菌群。在生命的早期，适应性免疫系统成熟之前，未知的微生物群衍生的分子通过STAT3磷酸化以IL-23和IL-22依赖性的方式激活上皮内淋巴细胞（IELs）和ILC3。在缺乏适应性免疫的情况下，IL-23-ILC3-IL-22-IEC回路可控制肠道菌群，但过度激活的IL-22产生会导致脂质代谢异常，并降低关键脂质转运蛋白的表达（例如，CD36，Fabp1 / 2），并降低血清中的甘油三酸酯和游离FA。在无菌小鼠中，结肠腺细胞表现出能量缺乏状态，TCA循环，β-氧化和丙酮酸脱氢酶复合物的酶活性降低。自噬是由能量应激诱导的，以维持结肠细胞内的稳态。结肠中肠道微生物组产生的SCFA丁酸确实是结肠细胞的唯一碳源。转化为丁酰辅酶A后，被动扩散到线粒体中，进行β氧化，并为TCA循环和OXPHOS供料，产生能量并抑制自噬激活。IECs大量暴露于肠道微生物中，产生黏液和抗菌肽以保持安全距离。丁酸盐通过下调人IEC中的IDO1表达和犬尿氨酸途径促进肠内稳态。该机制涉及减少信号转导子和转录激活子（STAT）1的表达以及抑制HDAC（组蛋白脱乙酰基酶）。在不同的IEC类型中，肠嗜铬细胞（EC）负责产生5-羟色胺（5-HT），这对免疫细胞具有重要作用（见下文）。结肠中5-羟色胺的产生在很大程度上受到肠道菌群，尤其是形成孢子的细菌代谢产物的调节。其机制尚未完全阐明，但有研究表明，丁酸和丙酸SCFAs和一些二级BAs可以上调TpH1的表达，TpH1是血清素产生的速率限制酶。如脱氧胆酸盐由微生物转化产生的胆酸盐。即使需要进一步的研究，这些数据表明，从治疗的角度来说，调节肠道菌群组成或直接给药微生物代谢物可以操纵血清素的产生。
巨噬细胞在免疫反应过程中处于第一线，但在不引发有害炎症反应的情况下，也能感应并响应微生物群并对其进行控制。在致病反应期间，活化的巨噬细胞的代谢谱随情况而变化。在促炎性M1巨噬细胞中，TCA周期被破坏，导致衣康酸和琥珀酸的积累并转移至糖酵解。衣康酸是免疫代谢的主要参与者，具有免疫调节和抗菌作用。它也与琥珀酸的积累有关，因为它通过阻断琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性直接抑制其氧化。琥珀酸通过其氧化表现出促炎作用，该氧化产生线粒体ROS（活性氧）并导致IL-1β的产生。相反，M2巨噬细胞具有完整的TCA周期，并且主要依赖于OXPHOS。肠道菌群特别是通过SCFA调节这些过程。丁酸盐，而不是醋酸盐或丙酸盐，可使巨噬细胞代谢向OXPHOS和脂质代谢转变，导致抗炎M2表型。具体的机制尚未确定，但涉及与OXPHOS相关的基因（例如线粒体ATP合酶和NADH脱氢酶）和脂质代谢（例如脂蛋白脂肪酶）途径的上调。例如，由抗生素引起的丁酸的生产受损促进肠道巨噬细胞的促炎极化，导致免疫反应的整体功能障碍。这可能在抗生素摄入与炎症和代谢性疾病出现之间的关联中起作用。先天性淋巴样细胞（ILC）的类型不同，其特征在于特异性膜标记物，转录因子和细胞因子的表达。在激活过程中，ILCs会改变自身的能量代谢适应新的功能。转录组学分析表明ILC1s使用mTOR信号转导，ILC2s依赖鞘脂和氨基酸代谢，ILC3s依赖糖酵解。肠道菌群对ILC功能的深刻影响，如抗生素对ILC1s、ILC2s和ILC3s转录组程序的显著影响。ILC3是存在于胃肠道的ILC的主要类型。这些细胞表达RORγt，可以产生IL-17和IL-22，并且是炎症，感染，微生物群组成和代谢的关键调节剂。ILC3功能（例如维持肠上皮防御系统）取决于由昼夜节律调节器ARNTL（类似芳烃受体核转运子）介导的昼夜节律信号。亮暗循环是此过程中的关键因素，但已知肠道菌群昼夜节律性的肠道菌群也有一定影响。连接肠道菌群，ILC3和肠上皮时钟的这种信号回路也参与局部和全身脂质代谢的调节。肠道微生物衍生的丁酸盐调节ILC2功能，抑制其不受控制的激活，从而抑制其在肺部炎症和哮喘中的负面作用。机制尚未确定。然而，细胞内代谢的参与由丁酸诱导线粒体ROS (mROS)产生和糖酵解的变化所支持。此外，ILC2优先使用FA而不是葡萄糖维持其在感染或营养应激中的功能，表明丁酸可能直接为TCA提供燃料。原核生物和特异性细菌在肠道中产生琥珀酸，通过间接作用于簇细胞和IL-25，刺激ILC2分泌IL-13。其他来源的琥珀酸的作用及其对ILC2的直接影响仍有待探讨。T细胞代谢可塑性对于适应永久性动态免疫环境必不可少。肠道菌群通过ROS，SCFA，BA产生和REDOX信号修饰积极参与该程序。效应和记忆T细胞具有非常不同的功能和需求，因此表现出不同的代谢。它由效应T细胞中的有氧糖酵解作用以及记忆T细胞中的FAO和OXPHOS控制。线粒体动力学是这些差异的证据，记忆T细胞中融合了线粒体网络，效应T细胞中存在点状线粒体。另外，线粒体是T细胞活化的关键组成部分，主要通过ROS产生。通过CD3刺激T细胞会诱导钙内流，刺激丙酮酸脱氢酶和TCA酶的功能。TCA循环激活线粒体电子传输链并导致产生ROS，这是T细胞激活所必需的。ROS与钙流入协同作用，可能以NF-kB-和AP-1依赖性的方式引起IL-2表达。微生物源的SCFAs通过改变CD8 + T细胞的细胞代谢促进CD8 + T细胞的效应功能。肠道微生物群通过膳食纤维代谢产生的SCFA刺激CD8 + T细胞中的OXPHOS和线粒体质量及其糖酵解能力。机制尚未完全了解，但这些变化的一部分取决于GPR41激活。此外，短链脂肪酸可以扩散到细胞质中，并作为FAO底物，产生乙酰辅酶A，为TCA和OXPHOS提供燃料。在活化的CD8 + T细胞中，SCFA（尤其是丁酸）会促进FA的摄取和氧化，导致TCA循环与糖酵解输入断开，并通过FA分解代谢和谷氨酰胺的利用促进OXPHOS。这种丁酸盐诱导的细胞代谢适应是记忆T细胞分化所必需的。在应激情况下，大量的乙酸盐会通过从乙酰辅酶A水解释放到细胞外空间。记忆性CD8 + T细胞吸收的乙酸盐通过TCA循环和ATP柠檬酸裂解酶活性扩大乙酰辅酶A库，并触发糖酵解中的关键酶GAPDH（3-磷酸甘油醛脱氢酶）的乙酰化。糖酵解的迅速刺激允许CD8 +记忆T细胞的快速回忆能力。虽然这些现象是用宿主细胞来源的乙酸盐描述的，但它们很可能是由肠道微生物群产生的大量乙酸盐触发的，至少在肠道中是这样。SCFA对CD4 + T细胞也具有显着影响，特别是在T辅助（Th）17，Th1和调节性T细胞的产生方面。该机制涉及抑制HDAC和调节mTOR途径（细胞生长和代谢的主要调节剂）。最近戊酸盐表明了这种联系，戊酸是一种主要的微生物群产生的SCFA，可通过为组蛋白乙酰转移酶提供额外的乙酰辅酶A并增强糖酵解和mTOR活性刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。对于SCFA激活mTOR，已经提出两种机制（图2）。通过其对能量产生途径的作用，SCFAs诱导ATP的产生和AMP的消耗，这分别是AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制剂和激活剂。因此AMPK对mTOR的抑制剂活性被抑制，从而导致mTOR的激活。第二种可能的机制涉及到SCFAs的HDAC抑制活性。SCFAs与P300/CBP (E1A结合蛋白P300/ CREB结合蛋白)联合，促进核糖体蛋白S6激酶-1 (S6K1)的乙酰化，而S6K1是mTOR的下游靶点，导致更强的通路激活。最近的研究表明，SCFAs对T细胞代谢的影响依赖于炎症环境，这表明了另一层复杂性。BA对T细胞也有重要影响。硫代胆酸（LCA）的衍生物3-oxoLCA通过与转录因子RORγt直接相互作用抑制Th17细胞的分化。相反，LCA的另一种衍生物isoalloLCA促进Treg细胞的分化。该机制涉及刺激OXPHOS和产生mROS，这通过增加Foxp3启动子中组蛋白（H3K27）乙酰化的水平导致FOXP3表达增加。特别是在结肠中，BA通过BA受体Breg来调节RORγ + Treg细胞的功能，而RORγ + Treg细胞在维持结肠稳态方面起着重要作用。
（A）SCFA通过其对能量产生途径的作用，诱导ATP的产生和AMP的消耗，分别是AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的抑制剂和激活剂。因此，AMPK对mTOR的抑制剂活性被抑制，导致mTOR活化。（B）SCFA与P300 / CBP结合，可促进核糖体蛋白S6激酶beta-1（S6K1）的乙酰化，后者是mTOR的下游靶标，从而导致RPS6（核糖体蛋白S6）途径的激活更牢固磷酸化和4EBP（翻译起始因子4E结合蛋白）磷酸化的抑制。ULK1，Unc-51样自噬激活激酶1。B细胞分化为浆细胞和产生抗体需要大量能量和细胞内代谢的全面变化。肠道微生物群衍生的SCFA可以为这些过程提供不同水平的细胞能量引擎燃料，并促进抗体产生。SCFA被转化为乙酰辅酶A，后者被整合到线粒体TCA循环中，产生ATP。SCFA还通过mTOR激活刺激B细胞中的糖酵解。SCFA衍生的乙酰辅酶A也是FA（特别是棕榈酸）合成中的底物，对于浆细胞分化至关重要，并刺激抗体产生。最近的研究表明，在无菌小鼠中使用一种基于基因工程的梭状芽孢杆菌孢子基因的策略，分支的SCFAs，如异丁酸或异戊酸盐，也可以调节B细胞的功能。在操作小鼠中，由于缺乏分枝的SCFA产生，导致小肠中IgA+浆细胞的频率增加，以及与天然免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)表面结合的IgA水平增加。这些效应背后的机制尚不清楚。。B细胞通过产生免疫球蛋白和产生IL-10的Bregs在肠道菌群的耐受性中发挥关键作用，在Bregs中，Rosser和同事们最近表明，丁酸可以使色氨酸代谢转向5-羟吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的生成途径。令人惊讶的是，5-HIAA被证明在这些细胞中激活AhR，介导了在体内类风湿关节炎模型中补充丁酸盐的抑制作用。免疫代谢在稳定状态下促进体内平衡。然而，在炎性和感染性疾病中免疫细胞的能量需求要高得多，并且它们的整体代谢也会改变。这些过程既涉及非感染性炎症性疾病的发病机理，也涉及感染的解决。如上所示，肠道菌群可调节免疫代谢，因此可对这些病理事件产生积极或消极的影响（图3）。先天免疫细胞是抵御细菌感染的第一道屏障。TCRgd (T细胞受体)IELs在肠道病原体的初始反应中起关键作用。它们在肠上皮内的位置和它们的运动依赖于肠道微生物群，使粘膜表面的有效监测成为可能。在感染沙门氏菌后，gd IEL行为的变化与OXPHOS的激活和无氧糖酵解有关。这些代谢变化依赖于mTOR和IECs中的微生物线索。这些数据强调一个复杂的三伙伴系统，其中肠道菌群通过作用于IECs诱导gd IEL的代谢重编程，增强其粘膜监测能力。在IECs中也观察到代谢变化对感染的反应。在小鼠病原体C. rodentium感染的早期阶段，可以观察到TCA循环和OXPHOS的下调与胆固醇稳态的扰乱并行。胆固醇的外流会同时激活胆固醇的合成和输入，这表明IEC在应激期间非典型的胆固醇代谢调节或C. rodentium对胆固醇稳态的操纵。在C. rodentium感染后的第二周开始，Th17细胞反应被激活，并需要其来解决感染。这些病原体诱导的Th17细胞主要依靠厌氧糖酵解和OXPHOS，而共生微生物诱导的Th17细胞主要依靠OXPHOS。这些生物能谱的差异与病原体诱导的Th17细胞中不同的线粒体形态和促炎表型有关。ILC3是其他响应C. rodentium的重要行为体，特别是通过产生IL-22和IL-17A（以mTOR依赖的方式发生）。mTOR复合物1 (mTORC1)的激活导致ILC3代谢重编程，其特征是糖酵解和mROS生成增强。从机制上讲，mTORC1激活支持RORgt的HIF1a并刺激糖酵解。下游产生的mROS有助于稳定HIF1a并重新编程ILC3代谢，响应细菌病原体。在对感染和脓毒症的反应中，T细胞产生NOX2 (NADPH氧化酶2)介导的ROS。乙酸盐可以独立于GPR43并可能通过上调HDAC活性恢复脓毒症期间T细胞中的氧化剂-抗氧化剂失衡。在SIV感染的恒河猴和HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的患者中，肠上皮的线粒体FA代谢受损。潜在的机制涉及改变的PPARa（过氧化物酶体增殖物激活的受体）信号传导和短链和中链FAs的FA b氧化受损，这与肠道上皮屏障的改变有关。有趣的是，这些现象受到肠道微生物组的调节，因为线粒体FA代谢和肠道屏障功能可以通过用益生菌植物乳杆菌快速恢复，而与对CD4 + T细胞的任何作用无关。
人类和动物研究都证明肠道菌群在炎症性肠病（IBD）发病机理中的重要作用。与IBD中肠道菌群相互作用的第一个参与者是上皮细胞。IECs的代谢和功能改变与IBD有关，并导致肠道屏障受损和微生物分子易位，导致肠道免疫系统过度活化。现在，一些研究将肠道菌群与肠道炎症中IEC代谢缺陷相关联，特别是通过Nod样受体（NLR）家族。NLRX1（核苷酸结合寡聚域，富含X1的富含亮氨酸的重复序列）是与线粒体相关的NLR，在结肠炎环境中具有潜在的抗炎作用。NLRX1在IECs中维持平衡的谷氨酰胺代谢和屏障功能是必需的。尚不清楚机制，但建议NLRX1可能通过其代谢成谷氨酸和α-酮戊二酸而支持将谷氨酰胺输入到TCA循环中。IECs中谷氨酰胺代谢受损会导致肠道菌群的AA利用率发生变化，导致成分变化。有趣的是，改变的肠道菌群本身表现出促炎作用，如粪便菌群转移实验所示。与NLR相关的炎症小体也参与其中。SCFA通过其受体GPR43和GPR109a诱导NLRP3（NOD样受体家族，含3个吡啶结构域）的活化，诱导离子（K +和Ca 2+）外流，并通过IL-18成熟和释放促进结肠炎中的上皮修复。SCFA对巨噬细胞极化的影响在IBD中也相关。例如，由抗生素诱导的SCFA耗竭有利于M1高反应性表型，导致促炎性细胞因子的过量产生并促进肠道炎症。之前的研究也显示线粒体功能障碍和IBD之间的联系。抑制素1 (PHB1)是一种线粒体膜内成分，在IBD患者结肠活检中表达下降。此外，IECs和Paneth细胞中的线粒体功能障碍可诱发小鼠回肠炎症。有趣的是，克罗恩病患者的Paneth细胞异常与回肠组织中菌群组成和OXPHOS的改变有关。从机制上讲，线粒体呼吸障碍迫使IECs获得功能异常的Paneth细胞表型，从而导致代谢失衡和炎症。此外，克罗恩病患者的线粒体损伤还涉及H 2 S解毒的减少，而肠道菌群中产生H 2 S的微生物的相对丰度增加。产生H 2 S的关键微生物群 Atopobium parvulum的数量与克罗恩病的严重程度相关。总体而言，由于肠道菌群增加而引起的H 2 S净增加与线粒体排毒减少有关。肠道微生物组对宿主免疫细胞的作用经常用经典的宿主-微生物相互作用概念检验，取决于先天免疫传感器对保守的微生物基序的识别，或者取决于微生物分子对宿主细胞受体的作用。尽管细胞代谢在进行适当的免疫反应的能力中起着至关重要的作用，但是研究肠道菌群如何直接影响肠道菌群的研究仍然很少。然而，肠道微生物群与新陈代谢有着特殊的关系，尤其是通过线粒体，因为它们有共同的起源。线粒体和细菌的基因组有很大一部分是相同的，所以它们之间的交流和调节可以被激活，而它们只是被细胞膜隔开。宿主细胞和肠道菌群在一个跨界代谢网络中紧密相连，使哺乳动物的微生物得以适当发挥功能。每个途径均受其他代谢物的调节或依赖于它们的代谢物。只需要崩溃一条路径就可以破坏正常的运行。这些过程对于免疫代谢而言更为关键，因为免疫细胞需要迅速对刺激做出反应并重新编程其新陈代谢行使其功能。肠道微生物衍生代谢物在免疫代谢中真正体现出来，其中SCFAs、BAs和AA代谢物尤为重要。破译所有由微生物群对免疫代谢的作用而产生的进出是非常具有挑战性的。复杂性的部分原因在于微生物产物的最终效果，取决于环境或细胞类型，这些效果可能会有所不同。肠道菌群和免疫系统内行为者的内在多样性给探索这些相互作用带来了额外的困难。
要理解宿主和菌群之间的相互作用，下一步是更精确地解读每一种新陈代谢对健康和疾病伙伴之间的双向影响。这项工作对于确定可通过代谢调节起作用的治疗靶标至关重要。这些创新的治疗方法可以采取几种形式。调节肠道菌群利于有益的代谢产物产生细菌是一种可能性。然而，一种更具吸引力的策略是通过在相互串扰的两方面同时准确补充缺失的代谢物和/或抑制过度激活的途径，精确地影响宿主菌群的代谢。
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