综述 | Cancers：真菌肠道菌群失调及其在结直肠癌、口腔癌和胰腺癌发生中的作用
编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。
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许多研究都对细菌以及病毒肠道菌群失衡与致癌作用之间的关系进行了深入分析。然而，由于肠道真菌的低丰度和缺乏特征明确的参考基因组，真菌肠道菌群在结直肠癌（CRC），口腔癌和胰腺癌发展中的作用是相对较新的且未被发现的领域。本综述基于最新研究，回顾了真菌菌群失调与CRC、口腔癌和胰腺癌发生之间的联系。此外，还讨论了真菌菌株益生菌在肿瘤学中的用途。
论文ID
原名：Fungal Gut Microbiota Dysbiosis and Its Role in Colorectal, Oral, and Pancreatic Carcinogenesis
译名：真菌肠道菌群失调及其在结直肠癌、口腔癌和胰腺癌发生中的作用
期刊：Cancers
IF：6.162
时间：2020.5
通讯作者：Karolina Kaźmierczak-Siedlecka
通讯作者单位：格但斯克医科大学
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综述框架
主要内容
肠道菌群是由细菌，真菌，病毒和古细菌组成的复杂生态系统。这个多元化的群落在人体中起着举足轻重的作用。肠道内的微生物能够产生大量的代谢产物和生物产物，从而保护宿主和肠道的稳态。然而，肠道菌群组成的数量和质量变化被描述为肠道营养不良，它参与特定类型癌症的发展。相反，某些细菌特性可能具有抗肿瘤作用（图1）。在本综述中，我们探讨了真菌菌群失调与CRC、口腔癌和胰腺癌发生之间的联系，以及真菌菌株益生菌在肿瘤学中的用途。
图1 肠道菌群活性的多样性-癌症抑制vs.癌症发展。SCFAs-短链脂肪酸；ROS-活性氧；NOS-一氧化氮合酶。
1 健康肠道中的肠道菌群
真菌微生物群是肠道微生物群落的组成部分；人体中约有0.2％的微生物是真菌。肠道真菌微生物既包括寄居的群落，也包括其基因组。其组成各不相同；念珠菌，酵母菌和分枝孢子菌是健康人类肠道中最常见的菌属。在口腔中观察到分枝杆菌的多样性很低。从健康口腔中分离出的最常见真菌是念珠菌，其次是分枝孢子菌，出芽短梗霉，酵母，曲霉，镰刀菌和隐球菌。白色念珠菌是从人体分离出的最常见的条件致病真菌。它引起浅层病变和慢性疾病。抗生素治疗后常会发生白色念珠菌感染。
真菌微生物群的组成可能与年龄，性别，饮食以及一些其他因素有关。在年龄和性别对真菌影响的研究中，采用111名意大利健康志愿者（男性49名，女性62名）的粪便样本，超过80％的受试者粪便样本中检测到真菌，并鉴定出349种不同的分离株，最常见的物种是白色念珠菌，胶红酵母和平滑假丝酵母。与男性受试者相比，女性受试者的真菌分离物和真菌种类数量更高。但是，不同年龄组中真菌种群没有显著差异。真菌菌群的组成还与饮食相关。念珠菌的丰富度与近期碳水化合物的摄入密切相关，甲烷短杆菌的丰富度与长期和近期饮食均有关。此外，念珠菌和甲烷短杆菌与饮食中氨基酸，蛋白质和脂肪酸的含量呈负相关。总之，与细菌微生物群相比，真菌肠道菌群组成更容易改变。破坏细菌微生物群是真菌过度生长的先决条件。
普遍存在的真菌微生物在人类肠道中起着重要作用（图2）。肠道真菌与细菌相互作用主要分为三种：互利共生，共栖和竞争。互利共生是指两种微生物对彼此有利，真菌和细菌微生物之间的这种相互作用很少发生。共栖是指一种微生物对另一种微生物有利但对其本身并没有影响，例如白色念珠菌通过向大肠杆菌K12提供铁载体样分子来增强其生长和增殖。竞争是指两种微生物相互之间存在负面影响，例如铜绿假单胞菌抑制白色念珠菌转变为菌丝相，反过来白色念珠菌分泌因子调节铜绿假单胞菌毒性。真菌可能会改变肠道的消耗以及代谢产物的产生，从而产生阳性或阴性结果。评估了酿酒酵母定植对嘌呤代谢加剧小鼠结肠炎的调节作用，观察到酿酒酵母增强宿主嘌呤的代谢并因此导致尿酸（提高肠道通透性）水平的增加。尿酸是NLRP3炎性小体的配体，促进IL-1β和IL-18的产生。此外，真菌与宿主免疫细胞的相互作用会影响免疫发展和体内稳态。真菌可被TLRs、CLRs、NLRs、APCs和NK细胞五种主要受体识别并触发几种途径，它导致白介素（IL-1β，IL-6，IL-12和IL-23），TNF-α和IFN-γ等介质的产生。因此，肠道免疫力和真菌区系之间有很强的联系。
图2 肠道菌群在人体中的主要作用
2 真菌菌群失调与癌变之间的联系
2.1 结直肠癌（CRC）
CRC是世界第三大最常见的恶性肿瘤，其多因素病因包括遗传背景和环境因素（如高脂饮食，低膳食纤维摄入，食用红肉或久坐不动的生活方式）。肠道微生物受饮食的影响，在CRC的发展中起重要作用。几种细菌（如具核梭杆菌，脆弱拟杆菌，粪肠球菌，牛链球菌，大肠杆菌，肝螺杆菌和幽门螺杆菌）参与了CRC的致癌作用，这些被称为CRC相关病原体。最近几年肠道菌群参与CRC的发生越来越被认可。
在营养方面经常研究的物质是壳寡糖（COS），这些从壳聚糖解聚的低聚物具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗肿瘤和免疫刺激等多种生物学活性。COS能够调节肠道细菌菌群和真菌菌群，阻止结肠炎相关的CRC的发展。COS通过逆转细菌和真菌的失衡保护小鼠免受CRC侵害，它减少了志贺氏杆菌和肠球菌的丰度，增加了阿克曼菌、产生丁酸盐的细菌和分枝孢子菌的水平，其中阿克曼菌能改善宿主的代谢功能以及免疫反应，是有前途的候选益生菌。COS也对益生菌具有有益作用，对肠道病原体具有抑制作用。COS处理的小鼠盲肠中短链脂肪酸的浓度以及乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度（被认为对宿主有益）显著增加。上述研究结果证实COS可改变细菌和真菌的菌群，可能有助于CRC的预防。
在来自香港的184例CRC患者、197例腺瘤患者和204例健康受试者中对CRC中的肠道菌群进行表征。在来自德国和法国的90例CRC患者、42例腺瘤患者和66例健康受试者中验证CRC相关的真菌标记物和生态变化。确定粪便中真菌失调与CRC相关。与健康个体相比，CRC患者担子菌/子囊菌比率增加。此外，CRC患者中，Malasseziomycetes（真菌类）含量较高，酿酒酵母（在肠道中起有益作用，有抗炎特性）和肺孢子菌被耗尽。14种真菌生物标志物丰度可将CRC患者与健康受试者区分开，表明真菌生物标记物可能有助于诊断CRC。在74例CRC患者、29例结肠息肉患者和28例健康受试者中分析真菌生物多样性和组成，以及解剖位置和肿瘤分期对真菌区系的影响。结肠息肉和CRC患者中子囊菌/担子菌比率增加，机会性致病真菌（毛孢子菌和马拉色氏霉菌）比例增加，存在真菌菌群失调，这些变化可能会促进CRC的发展。在早期肿瘤中观察到真菌区系多样性较低且有明显改变。这些发现在结肠息肉和CRC发病机理中可以发挥重要作用。还研究了27名结直肠腺瘤患者肠道粘膜的真菌菌群失调。在所有受试者的腺瘤和邻近组织中优势门是子囊菌门，球囊菌门和担子菌门。确定了60个属，茎点霉属和念珠菌属（机会病原体）占真菌菌群的45%。在OTU水平上腺瘤的多样性下降。疾病阶段与真菌微生物群的变化密切相关。因此提出了腺瘤患者的真菌微生物群谱，作为与疾病不同阶段相关的潜在诊断生物标志物。
2.2 口腔癌
不良饮食习惯和口腔卫生、吸烟和大量饮酒是导致口腔癌发展的关键因素。研究表明，微生物感染（真菌，细菌和病毒）在口腔癌的发展中起着至关重要的作用。据估计，超过90％的口腔肿瘤被鉴定为口腔鳞状细胞癌（OSCC）。
乙醛（ACH）是乙醇代谢的第一代谢产物，可能与口腔癌的发展有关。比较从口腔癌患者和匹配的非口腔癌患者中分离出的口腔念珠菌的生物膜形成能力以及水解酶和乙醇衍生的ACH产生能力。结果表明，念珠菌能够产生水解酶并将酒精代谢为致癌性ACH，从而促进口腔癌的发展。
研究OSCC患者唾液中的念珠菌及其对死亡率的影响（100例OSCC患者，75例年龄匹配的健康受试者）。在74%的口腔癌患者中检测到念珠菌属，其中白色念珠菌最常见，但是对死亡率没有显著影响。另一项关于舌癌患者的研究表明，口腔舌癌患者和与其匹配的正常口腔上皮细胞之间的细菌和真菌菌群存在差异，且肠道菌群与肿瘤分期之间的相关性表明消除细菌和真菌菌群失调可能会阻止或减缓疾病的进展。
由病原体引起的炎症与癌变有关。口腔粘膜微生物感染引起的促炎因子增加导致炎症。白色念珠菌通过触发炎症和诱导Th17反应促进癌变。由Th17细胞亚群和Th17依赖性信号通路产生的IL-17促进NF-κB和Wnt通路的激活，形成促炎性环境导致肿瘤形成。促炎性细胞因子（主要是IL-6和IL-8）在炎症和恶性细胞的肿瘤发生中表达增加。IL-6对恶性细胞发挥抗凋亡作用。口腔癌细胞IL-6和IL-8表达的增加可能是由于在白色念珠菌细胞壁上被甘露糖基残基、β-葡聚糖和几丁质糖基化的蛋白质，以及酵母分泌的天冬氨酰蛋白酶的表达。
2.3 胰腺癌
胰腺癌最常见的类型是胰腺导管腺癌（PDAC）。PDAC的危险因素是慢性胰腺炎，糖尿病，高脂饮食，肥胖症以及肠道失调。幽门螺杆菌感染和口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌，长条奈瑟氏菌，缓症链球菌）都有助于PDAC的发展。肝病毒也可能与PDAC致癌作用有关。研究证实真菌菌群可促进胰腺癌的发生，真菌从肠腔迁移到胰腺，参与PDAC的发病机理。凝集素是先天免疫系统的模式识别受体，真菌菌群通过激活甘露糖与凝集素结合促进胰腺癌发生。
超过75%的胰腺癌病例被诊断为III/IV期，处于晚期。目前，PDAC的治疗效果很差，根治性手术仍是唯一的治疗选择。尽早发现PDAC可以提高生存率及患者的生活质量。但是在种群水平上仍没有公认的筛查工具或生物标志物。已有报道微生物的改变可以作为胰腺癌早期发现的预测指标。早期PDAC注意到大量的变形菌和厚壁菌。详细检查多胺和核苷酸的生物合成途径以评估它们在肿瘤进展中的重要性。因此，促进宿主肿瘤发生的微生物变化和代谢产物的释放与PDAC的早期发生密切相关。肠道菌群可能被视为早期检测PDAC的无创性工具。但是有效的早期诊断仍然很难，并且需要该癌症更具体的生物标志物。关于真菌菌群失调与PDAC发展的关系的研究非常有限，因此进一步的试验也应考虑真菌谱作为PDAC的预后工具。表1总结了参与上述癌症的致癌作用的主要真菌属。
3肿瘤学中的真菌益生菌
3.1 布拉氏酵母菌—特征特性
布拉氏酵母菌CNCM I-745被归类为酿酒酵母的非细菌益生菌微生物，是第一个被研究用作人类医学益生菌菌株的酵母。它具有许多良好的特性，例如在很大的pH范围内具有稳定性，对抗生素具有抗药性以及抗炎作用等。它还具有影响肠道致病微生物和和肠粘膜等多种作用机制。布拉氏酵母菌可作为多发性硬化症患者的辅助治疗，例如抗生素相关性腹泻，艰难梭菌感染（CDI），幽门螺杆菌感染，肠易激综合征，炎性肠疾病，血脂异常和小肠细菌过度生长。
3.2 肿瘤血液学患者中的布拉氏酵母菌
由于担心这种益生菌菌株可能导致严重的侵袭性感染，目前尚无关于在肿瘤血液学患者中布拉氏酵母菌常规使用的指南。肿瘤血液学患者通常患有严重的免疫缺陷，因此，口服含有酵母的益生菌产品可能会带来极高的感染风险。高达90％的准备造血细胞移植（HCT）的患者中发生口腔粘膜炎，并可能有助于酵母菌通过口腔粘膜进入血液。因此它可能导致真菌血症和侵袭性感染。一项回顾性分析结果表明，尽管酵母在许多肿瘤血液学患者中定殖，但未注意到由该菌引起的真菌性败血症的病例。尽管如此，布拉氏酵母菌的使用仍存在争议，应谨慎考虑。
3.3 免疫抑制/重症患者中的布拉氏酵母菌
布拉氏酵母菌可以引起不同形式的侵袭性感染。布拉氏酵母菌引起的最重要的临床综合征是真菌血症，它可能发生在免免疫功能低下/重症患者中。此外，还有癌症患者中真菌血症病例的报道。一名免疫功能低下的73岁接受化疗的患者在使用含有布拉氏酵母菌的益生菌治疗与抗生素相关的假膜性结肠炎期间，在中心静脉导管发生了真菌血症。布拉氏酵母菌给药中断后，真菌血症消退。故布拉氏酵母菌的使用应该讨论。
3.4 布拉氏酵母菌—预防癌症发展
溃疡性结肠炎（UC）是结肠的慢性炎症性疾病，UC患者患CRC的风险增加。上皮细胞损伤和修复的反复循环有助于UC的癌变。在此过程中促炎因子（IL-6和TNF-α）过量产生，这些细胞因子参与癌变的所有阶段，促进癌症的发展。在一项小鼠模型研究中，布拉氏酵母菌通过降低IL-6和TNF-α的水平降低了氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）诱导的UC癌变。此外，补充布拉氏酵母菌可促进更健康的胃肠道菌群的发展，从而有助于减少由AOM/DSS诱导的UC癌变。布拉氏酵母菌可能在预防结肠癌中具有潜在作用。在对大鼠施用布拉氏酵母菌细胞壁提取物的研究中，由于对醌还原酶和β-葡萄糖醛酸酶的调节有潜在的影响，所以从布拉氏酵母菌中获得的粗细胞壁提取物可以在体内预防结肠癌。此外，与健康受试者相比，CRC患者血清中的β-葡萄糖醛酸酶活性显著增加，表明血清β-葡萄糖醛酸酶活性具有诊断价值，并可能用于诊断结肠癌。
展望
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