编译：碎碎念，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
肠道微生物群是由多种微生物组成的复杂的可塑性网络，与人类生理机能错综复杂地联系在一起。微生物群和免疫系统分析方法取得的新进展使我们能够更深入地探索免疫-微生物群之间的联系。接下来的研究重点是阐明与人体相关的微生物免疫“图谱”，同时侧重于动物研究以探索其相互作用。
本文概述了该领域的现状,并讨论了建立主要详细调查的两种方法：
（1）对人群进行纵向干预研究，以探索微生物群和免疫系统的动态；
（2）对传统人群的研究，对于那些缺失可能引起免疫紊乱的人类微生物群，评估其缺失后的特征。这些以人为中心的研究方法为理解微生物群对免疫系统发育和功能的影响指明了方向。
原名：Pursuing Human-Relevant Gut Microbiota-Immune Interactions
期刊：Immunity
IF：21.522
发表时间：2019.8
通讯作者：Gabriela K. Fragiadakis &Justin L. Sonnenburg
作者单位：美国斯坦福大学微生物学和免疫学系；美国斯坦福大学人类微生物组研究中心
肠道微生物群由不同种类的物种组成，这些物种具有特定的组成和代谢产物，已是宿主代谢和免疫系统的有效调节剂。肠道微生物群已经与我们共存了数百万年，很可能影响了我们的免疫系统并且与我们的生理机能密不可分。肠道微生物群为肠道和代谢稳态提供关键信号，促进肠道健康病以及应对肠道的病理状态。这些作用不仅局限于局部反应，还与全身免疫相结合。近期研究表明微生物群组成可以预测癌症免疫治疗的疗效。鉴于微生物群的深远影响，关注微生物-免疫相互作用有助于深入理解免疫系统工作原理，同时帮助系统性疾病的精准化治疗。
肠道微生物群的可塑性为机制探索和治疗潜能提供了可能性。最新证据指出环境因素是推动微生物组成的主要因素，而不仅是宿主遗传学因素。遗传相似的种群生活方式（如耕作方式和水源）不同，其微生物群也不同。尤其是饮食，在微生物组成和功能上是关键的驱动因素。短期改变饮食会使微生物群组成发生快速变化，而长期的饮食结构与特异性微生物表型有关。微生物群的动态性使其对干扰因素十分敏感，例如抗生素和工业化饮食可以使小鼠模型的几代肠道微生物群持续加剧恶化。人类进入到工业化社会中，肠道微生物群迅速发生了变化，随着时间的流逝，后代微生物群的功能和物种丧失更加严重。因此，几千年来塑造人类基因的肠道微生物群被现代化力量改变了。有一种假设，“现代化微生物”是炎症性肠病、哮喘以及慢性炎症性疾病（例如糖尿病、肥胖和心血管疾病）的主要原因。因此，利用和恢复失去的但有益的微生物群将是减缓慢性疾病趋势的关键途径。，阐明微生物与免疫系统的相互作用的基础工作已经在小鼠模型中开展。但是将这些发现应用到人类还面临着挑战：经过1亿多年的进化，宿主物种之间的肠道免疫相互作用存在差异，而检测可能的相互作用是否与人类健康和病理学相关所需的费用和时间也是一种困扰。“模拟人类免疫学”运动主张改变这种做法:从人体免疫监测开始，建立与人体有关的免疫动力学假说，然后在小鼠模型中进行详细的研究。这种移植免疫学的一般方法可以扩展至揭示人类微生物群与免疫的相互作用。近来以人为中心的微生物群研究中，利用微生物检测饮食对个体血糖的影响。用于分析免疫系统和微生物群的新技术可以从人体样本中对这两个系统进行组学分析，为进一步研究提供了可行性。
本文首先概述了肠道微生物群概况，提出生态学的概念，作为其复杂的群落动态的信息框架。然后我们概括了通过小鼠模型揭示的微生物-免疫系统相互作用的基本规律，包括考虑将微生物群作为参数纳入小鼠免疫研究。接下来我们还提出了以人为中心研究微生物群-免疫相互作用的两种方法，包括长期饮食干预研究和传统人群与工业化人群的研究，基于伦理学和文化敏感的人群研究作为理解微生物-宿主主要关系的重要工具。
1 微生物世界的复杂性
该领域的研究重点集中在了解肠道微生物群的复杂性——现有的微生物种类及其定植、遗传、代谢产物和对干扰因素的动态反应。这与免疫系统的研究和框架有相似之处:一系列特殊的、相互作用的细胞类型，具有不同的功能、定位和输出，对各种刺激有协调的反应。目前已经已经有一套工具和技术，可以作为理解这些不同层次复杂性的补充方法，下面将对此进行讨论。微生物组研究重要的一部分是先评估存在的微生物，然后确认其在群落结构中的作用。因此，大多数研究都集中在微生物群“普查”上，即确认存在的微生物及其丰度。这些研究的指标侧重于不同分类水平上组成差异，从门级到属和种的水平，近期一些研究还侧重于菌株水平的差异。该领域采用生态学的概念来描述并进一步帮助理解微生物群落。已经有研究开始关注多样性，包括alpha多样性（群落内的多样性）；beta多样性（来源于不同宿主的群落的相似性）；gamma多样性（宿主集合中的集体多样性）。alpha多样性中不同的指标整合了群落的多个方面，包括了细菌的存在与缺失，丰度和与系统发育的关联。许多研究均推荐将肠道微生物群的多样性作为一项健康指标。而疾病状态和工业化与菌群低丰度或者多样性减少有关。大量报道证明，饮食是肠道微生物群组成和功能的驱动因素，特定的饮食，尤其是富含纤维的饮食，可能与维持肠道微生物群多样性有关。人们正在研究微生物群多样性之后的免疫机制，而宿主免疫可能是维持微生物群多样化的关键。微生物群多样性对宿主生理机能的作用尚不清楚，但是其中一种可能是，在复杂的饮食衍生的碳水化合物降解（例如膳食纤维和微生物群的碳水化合物）中，具有丰富的代谢体系的多样微生物群是植物性纤维含量高的饮食的标志，而在工业化饮食中，这种营养严重缺乏。虽然人们主要关注的是肠道微生物五群中的细菌，但真核生物(原生动物、寄生虫和真菌)和病毒成分的研究越来越多，不过值得注意的是，在工业化国家的样本中，真核生物的数量大幅减少。然而，在调节黏膜免疫和系统免疫中，蠕虫、原生动物和真菌与细菌的关系还需进一步研究。肠道真菌成分与特异性反应和儿童哮喘有关。肠道白色念珠菌促进全身Th17的应答反应，并影响远端部位的炎症和抗真菌反应。生物特征分析中，普查的常用方法是分析编码核糖体亚基序列（细菌的16S rRNA和真核生物的18S rRNA）的基因，由于发夹结构和环结构单元的结合，可分别从引物退火和缓慢进化的区域，通过PCR测序识别生物，通常提供属水平的系统发育分辨率。因此，仅通过PCR扩增和测序16S或18S rRNA基因，使用保守的启动位点（通用引物）可以确定群落结构。这些16S rRNA基因序列可以使用多种计算方法进行分组，最常见的方法是将其分配到操作分类单元(OTUs)中，或者保存序列信息并使用错误纠正模型来识别扩增子序列变体(ASVs)。类似的真核生物分析的实验方法同样适用其他基因，包括真菌的内部转录间隔(ITS)基因。鸟枪宏基因组学是一种提取样本中所有DNA并进行测序的方法，不同于16S rRNA分析的区域和区域特异性靶向测序。宏基因组测序可以用来确定微生物分类单元的丰度，包括病毒和真核成分，以及根据基因含量推断群落功能。宏基因组学方法辨别菌株水平的差异更为可靠，可以对特定微生物的遗传物质进行收集并跟踪监测。由于测序成本的降低以及技术的不断改进，基于宏基因组分析微生物群的方法将会得到更加广泛的应用。宏转录组与宏基因组相似，但是将测序重点放在微生物的mRNA库，也将会成为测序的趋势。基于培养的细菌鉴定方法正日益成为基因技术的重要补充。随着培养难养微生物技术的进步，以前“不可培养的”微生物现在正以一种高通量的方式被分离出来，这种方法被称为“培育学”。通过培养方法研究微生物可以区分活的和死的微生物，还可以检测出在测序中容易忽略的低丰度的物种。基于培养的方法可用来区分测序中鉴定的活的微生物是确实存在还是污染导致的，但是需注意的是假阴性也可能是由于很难分离培养出活菌。或许最重要的是，培养学有助于菌株库的建立，这在后续的功能和/或机制研究以及潜在治疗用途中有巨大的价值。近期通过该方法从人类胃肠道(GI)分离出了数百个新发现的物种，因此这些微生物的功能也需要适当的研究。除了微生物群的组成，其定植部位对于理解其多宿主的作用也十分重要。微生物群在胃肠道不同部位占据了不同的生态位。虽然绝大多数的微生物群定植在大肠中，某些微生物群倾向于定植在小肠或者上消化道的一些位置，微生物群的代谢限制决定了其定植的部位。此外，微生物群在不同部位呈放射状定植。其定植似乎是非随机的，菌株的定植取决于其功能属性。多数微生物细胞定植于含有丰富养分的腔内，但是不参与宿主的免疫反应。有些定植于粘膜层，还有些与宿主的肠隐窝和横突组织密切相关。隐窝定植已经成为研究重点，隐窝作为微生物的栖息地发挥了保护储存库的作用——阻挡肠道微生态系统内的竞争者，并在肠道微生态发生紊乱时使其重新定植。显然，许多研究利用粪便样本分析微生物，虽然有助于肠道内现有微生物群的研究，但是模糊了微生物群的空间信息，研究者已经开始意识到这一偏差。成像技术已经成为理解微生物群空间分布最直观的方法。荧光原位杂交(FISH)是一种用于检测组织样本中细菌定位的技术，是评估细菌定位的重要工具。粘膜活检和冲洗还可以提供有关粘膜相关菌群的重要信息，而将组学技术与微生物组中共定位元素结合的新方法提供了一种将高分辨率功能分析与空间信息结合的方法。隐窝定植和黏膜相关微生物尽管在均质化粪便样本中的代表性有所下降，但是其对宿主的影响可能是不成比例的。结合空间信息对肠道微生物群的研究可以揭示宿主-微生物群相互作用的重要方面。将对肠道微生物群组成的研究扩展至对菌群功能和代谢产物的分析有很大价值。鸟枪法宏基因组测序可以提供微生物转录和代谢功能的信息。分析已编码的功能属性，如与碳水化合物代谢有关的基因(例如，碳水化合物活性酶[CAZymes])或生物合成基因簇，可以揭示复杂微生物生态系统的营养输入和代谢输出。检测其产生代谢物的能力，可以通过微生物测序揭示其与宿主的潜在相互作用，例如SCFAs可调节免疫功能。目前学者尝试利用代谢组学改进高通量分析以及用质谱分析法对微生物衍生的代谢物进行结构鉴定。由于这些代谢物是微生物群与宿主免疫系统相互作用的主要途径，因此这些方法会在微生物群功能方面提供关键的信息。对单个菌株的详细研究，包括用分子遗传学方法来确定基因与功能的关系，以及使用无菌动物(希腊语:已知生命;包括无菌小鼠)的动物模型作为以上各种方法的补充，帮助了解完整菌群功能。
图1 微生物世界的复杂性
2 微生物和免疫系统：动物模型对人类疾病的启示
动物模型已经证明肠道中宿主微生物群相互作用的几个基本概念不含已知微生物的无菌动物和定植状态已知的无菌动物是了解宿主微生物相互作用的重要工具，这些研究已经开展了80多年。使用这些动物模型已经证明了肠道微生物群对宿主的生理过程影响广泛，包括营养物质的吸收和代谢，并且在小鼠的黏膜免疫和全身免疫的发育发挥了重要作用。微生物群是引发一些疾病的环境因素。例如，许多结肠炎的啮齿动物模型，包括为人类白细胞抗原（HLA）B27等位基因转基因的大鼠和缺乏T细胞受体（TCR）β的小鼠，产生的肠道炎症依赖于肠道菌群的存在。在这些动物模型中，疾病的严重性取决于肠道微生物群的组成，而且这种表型可以通过微生物菌群移植在非基因修饰的小鼠上表现。在无菌小鼠和传统小鼠模型中显示，特定细菌通过定植在宿主组织的位置和/或影响免疫系统的代谢产物影响宿主免疫的能力并不是成比例的。分叶丝状细菌（SFB）通过与回肠中的肠上皮细胞附着而紧密相关，从而引起Th17和免疫球蛋白（Ig）A反应，进而限制了SFB的扩增。SFB似乎存在于许多种类哺乳动物中，但是其对人类免疫系统中的重要性仍有待近一步证明。梭菌属可以通过产生大量短链脂肪酸（SCFAs）促进小鼠CD4+Treg的诱导。近期研究表明定植在大肠粘膜的细菌可以促进CD8+T细胞应答从而保护肠道免受感染以及增强抗肿瘤免疫。由于共生特异性T细胞转基因库和以组织相容性复合物-肽四聚体为基础的科技的发展，使得抗共生T细胞在微生物群-宿主相互作用的机制研究成为可能。使用这些工具，我们发现驱动T细胞反应的类杆菌(Bt)抗原受到饮食营养的调节，突出了饮食-宿主-微生物群相互作用的动态和相互联系的性质。微生物代谢产物是肠道微生物群与肠道和全身免疫联系的重要途径。宿主通过细胞表面或者胞内受体感知微生物代谢产物，例如G蛋白偶联受体（GPCR）和核受体（图1）。通过细菌对膳食纤维的处理，SCFAs的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐成为饮食-宿主-微生物群相互作用的有效媒介。SCFAs通过在各种免疫细胞和肠上皮细胞表达的G蛋白偶联受体GPR41(FFAR3)、GPR43(FFAR2)和GPR109A发挥其信号作用。此外，SCFAs可以抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）通过表观遗传修饰介导其作用，并整合到宿主代谢途径中。GPR43缺陷型小鼠的结肠炎不能恢复而且有更严重的关节炎和哮喘。在血液循环中可以发现显著生物学水平的SCFAs，并在远端部位产生影响，调节肺炎、自身免疫和造血功能。这些发现中的大多数与人类的相关性仍有待检验，并且已经开始出现一些数据：口服丁酸盐的人在单核细胞中有可检测到的抗炎信号。考虑到这些数据，几项鼠类研究支持了“饮食微生物群假说” —通过改变肠道微生物群组成及其代谢产物，工业化饮食正在导致炎症性疾病发病率不断上升。工业化社会对纤维的消耗约16g/天，低于推荐水平25-38g/天，在人类长寿研究中发现饮食中高纤维的摄入与低死亡风险有关。因此，缺乏膳食纤维的饮食会导致小鼠更严重的结肠炎和病原体易感性升高，这可能是由于缺乏复合碳水化合物饮食来源的细菌导致的SCFAs产量降低和粘液降解所致。除了SCFAs，越来越多的微生物代谢产物通过在上皮细胞、基质细胞或者脂肪细胞间传递信号直接或间接地影响免疫系统。色氨酸代谢物作为宿主配体，包括芳基烃受体(AhR)，促进白细胞介素(IL)-22的转录并介导粘膜屏障保护。在富含色氨酸的环境中，罗伊氏乳杆菌产生AhR配体吲哚-3醛。色胺是另一种来源于微生物的色氨酸代谢物，在人的粪便中含量丰富，并通过结肠上皮细胞上的GPCR血清素受体-4 (5-HT4R)发出信号，促进结肠运动。最近的一项研究利用从IBD患者产生的144株菌株的文库，对通过人类GPCRs产生信号的代谢物进行高通量筛选。从这组不同的菌株中观察到了广泛的信号潜力，其代谢物可能激活>75种GPCRs。具体的有摩根摩根氏菌和罗伊氏乳酸菌菌株产生组胺，并可能通过GPCR组胺受体(H1-H4)促进结肠运动。此外，由太古芽孢杆菌(C34)产生的苯丙氨酸(Phe)通过GPR56/AGRG1发出信号，并产生神经活性化学物质苯乙胺，参与与摩根分枝杆菌的代谢网络。在整个研究中，观察到代谢物生产中菌株水平的变化，强调了在微生物群分析中研究功能时达到菌株水平分辨率的重要性。由宿主合成并分泌到肠道中的胆汁酸（初级胆汁酸）和源于宿主胆汁酸的微生物代谢物（次级胆汁酸）正在成为维持代谢和免疫状态的重要介质。分泌到小肠中的初级胆汁酸大多数被末端回肠吸收（约95%），剩余的胆汁酸流入大肠，在大肠中被微生物群加工成一系列代谢物，向宿主受体发出信号，包括GPCR TGR5，法尼醇X受体(FXR)，肝X受体(LXR)和维生素D受体(VDR)。微生物产生的次级胆汁酸似乎普遍具有抗炎作用，TGR5/FXR信号抑制NLRP3的激活，同时促进巨噬细胞中IL-10的生成，并降低树突状细胞中肿瘤坏死因子(TNF)-a和IL-12的水平。次级胆汁酸信号在宿主免疫中的作用可能是未来一个重要的焦点领域。将微生物代谢物连接到宿主受体或信号通路的关键之一是将宿主和微生物的分子遗传学结合到细菌定植状态高度确定的小鼠模型中。梭状芽孢杆菌产生的吲哚丙酸(IPA)通过上皮细胞上的孕烷X受体(PXR)底物色氨酸信号促进屏障功能。将无法产生IPA的转基因梭状芽孢杆菌在无菌小鼠肠道中定植，会加重肠道通透性和全身炎症反应。无菌小鼠已经被广泛用作其他小鼠模型和某种疾病患者人群的完整复杂的微生物群落的受体。通过微生物群移植来转移宿主表型或疾病，可为微生物群引起宿主疾病提供证据，并扩大小鼠作为临床前实验模型的效用。研究已证实通过微生物群转移可以实现肥胖、营养不良和结肠炎等疾病状态的转移。同样，具有人源化菌群的无菌小鼠可用于评估饮食干预的作用。虽然已经有营养干预，这些方法证明了微生物群与宿主营养不良存在因果关系，并因此产生了一种有效的疗法。使用由人类衍生的菌株和群落定居的小鼠将是测试在以人为基础的研究中确定的候选宿主-微生物途径是否可以通过动物模型进行验证和调查的重要工具。随着人类和老鼠之间1亿年的进化距离，许多免疫基因的快速正向选择加上共同进化的微生物群（许多特定的宿主）与老鼠体内的相互作用可能与人类不同。由于研究转化为人类研究的瓶颈，急需一种方法来优先考虑与人类健康相关的途径和发现。在动物模型研究中解释和提供信息的一个关键步骤将是投资于基于人类的研究和介入试验。
3 微生物-免疫关系的重点发展：人群干预研究的启示
对上述动物模型的研究为微生物群在免疫健康和病理中的作用提供了重要的理解，并阐明了微生物群与免疫系统之间相互作用的特异性。然而，正如在许多领域的情况一样，将这些原理延伸到人类的健康和疾病一直是一个挑战，这主要是由于从动物模型转移到人类模型时出现的生物学差异。人类肠道菌群的复杂性、个体性和动态性加剧了这种转化飞跃的典型挑战。除了转化存在的障碍外，这些特征还会使人类研究的前景变得具有挑战性，特别是考虑到个体微生物群对干预的反应也是个性化的。我们认为，如果想要确认与人类健康相关的微生物群-免疫系统间的联系，基于人类的研究是必不可少的（图2A，顶部）。迄今为止，大多数微生物组研究都是横断面的，在单一时间点取样，而纵向研究的干预是有限的。我们已经努力对大量的个体进行横断面微生物群分析，包括人类微生物组项目(HMP)和美国肠道项目。这些项目作为微生物群落巨大的资源提供了数据和启示，例如揭示了个体之间的差异和多样性水平。由于要考虑的相关因素很多，其中许多是相互关联的，因此将微生物群的各个方面与其他宿主和环境因素联系起来是一个挑战。由于最终目标是建立因果关系，因此需要大量拥有高质量元数据的个人来分解这些观察性研究中通常共同变化的因素。纵向干预研究有几个优势，包括确定因果关系，并且因为每个人都可以充当他们自己的对照(即基线状态)，所以能够大幅减少阐明微生物群和宿主参数之间的关系所需的受试者数量。因此，随着时间的推移，在接受干预的受试者中测量的反应可以与微生物组或微生物代谢物的改变相匹配，帮助机制和/或因果相互作用的识别。一些纵向饮食干预研究指出，饮食对改变微生物群以及宿主的健康的影响。目前尚不清楚普通的、全人群的干预措施和个性化方法如何结合将会有助于基于饮食-微生物群的干预措施。引入高纤维饮食和益生元补充剂增加了微生物群的SCFA产量，并改善了整个队列中2型糖尿病的标志物。相比之下，基于微生物群特征的个性化饮食比一般建议的饮食更大程度改善了餐后血糖反应。此外，还根据肥胖个体微生物群的基因丰度确定了亚组，这些基因丰度揭示了饮食干预减少炎症信号的程度。无论是预防还是治疗，全人群和个性化干预措施相结合可能利用微生物群和免疫的相互作用促进人类健康。为了在研究中识别微生物群和免疫的相互作用，可以使用高维测量(一种“多基因组方法”)来深入了解微生物群和免疫系统。在这篇综述中，我们讨论了几种用于微生物群高维分析的工具，包括测序和基于培养的方法，以及高通量代谢组学。辅助工具可用于免疫系统分析，包括但不限于飞行时间细胞术(Cytof)、RNA测序(RNA-seq)、抗体库测序和高维血清蛋白质组学。该领域的一个重大挑战是创建用户友好的直观方法来整合和分析多组数据，这可能会推动该方法的应用和发现，类似于QIIME对16S rRNA扩增子序列分析的广泛应用。其他检测微生物群-宿主相互作用的方法包括检查微生物群的哪些成分包被IgA(IgA-seq)或检查对共生菌的系统抗体反应。这两种基于抗体的方法旨在识别与宿主免疫系统密切相互作用的细菌，从而导致适应性免疫反应。虽然IgA的某些成分不依赖于T细胞，但基于IgA序列的研究表明，所鉴定的大多数细菌的IgA包被依赖于T细胞。这些工具结合使用能够生成大量的免疫和微生物群特征，可以作为输入用于机器学习模型来识别微生物群和免疫系统中应丢干扰时的其他不明显的模式，例如预测特定结果的共变元素或状态。以人为基础的研究有助于确定改善微生物群和免疫健康的候选干预措施，以及可能发生在人体的一系列微生物群-免疫相互作用。但是由于人类试验的局限，限制了进一步检测和机制分析。迁移到动物模型和体外模型作为由人类数据得出假设的第二步检验，也许与人类样本相结合，将有助于人类试验的发现的机制研究。该方法包括粪菌移植(FMTs)，即从人体实验对象转移到无菌小鼠体内，或者用一个在候选相互作用中确定的单一微生物定植。与定植类似，限定提供给小鼠的饮食或环境条件的其他方面（例如高脂肪、低纤维、基于地理环境等），检测给定的假设或复制先前的基于人类的试验。此外，如果某些微生物代谢物被鉴定为免疫调节剂，它们可以通过基因或作为底物传递到肠道来评估对小鼠免疫系统的影响，或在体外直接作为人类免疫细胞的刺激物。这条途径的一个限制是，由于宿主生物体之间的生物学差异，人类特有的微生物与免疫相互作用可能不会在小鼠中再现。虽然无法将人类转化为实验室模型阻碍了机制研究，但与在无法转移到人类的小鼠模型（通常是死胡同）中开始的研究相比，这种进展提供了优势。已采用的人-鼠途径可能会有助于理解微生物群对免疫参数影响的机制，并可用于更好地建立候选微生物群与免疫的相互作用，为完善的干预措施和精确治疗奠定基础。
4 微生物-免疫关系进展：祖先微生物的启示
阐明进化论的观点可能有助于阐明重要的人类微生物群-免疫相互作用。大多数研究，包括由政府资助的大型国际研究（例如HMP和人类肠道的元基因组（MetaHIT）），分别收集了300和124个人的16S rRNA和/或宏基因组学数据，提供了工业化人群的肠道菌群的详细信息。2010年，一项对居住在布基纳法索农业地区的14名儿童的研究表明，该地区人群微生物群的成分与西方人群微生物群不同，这提示绘制人类微生物群的图谱需要对不同生活方式的人群进行采样。随后对包括非洲，南美，巴布亚新几内亚，马达加斯加和亚洲在内的世界各地人群进行研究，这些研究使我们更好地理解了健康个体微生物群的多样性。更重要的是，许多研究揭示了非工业化微生物群的共同特征。值得注意的是，目前在其他研究中较为确定的许多相同的类群，被称为VANISH(不稳定的和/或与人类工业化社会负相关的)类群，揭示了城市化所决定的微生物群变化的全球模式。使用宏基因组学数据针对功能属性进行的类似分析揭示了相似的模式。一种可能性是，生活方式的改变，包括饮食、抗生素的使用和卫生条件的改变，已经改变了工业化的微生物群，使其处于一种不同于人类基因组形成的状态。值得注意的是，随着时间的推移，全球疾病负担正从传染病转移到非传染性慢性病，其中许多疾病的根源是免疫失调和慢性炎症。这些疾病，包括糖尿病、肥胖症、心血管疾病和癌症，对工业化社会的影响尤为严重，但在发展中国家也越来越普遍，这可能是由于饮食、生活方式和感染的迅速变化造成的。在非工业化的狩猎人群中，成年后的预期寿命为72岁，肥胖和心血管疾病的负担据估计小于5%。除了非传染性慢性病的比率形成鲜明对比外，在工业化和非工业化社会之间，还发现了微生物多样性的差异以及分类单元存在与否的特定变化。尽管工业化社会有许多优势，但引发了无法预料的代价，那就是选择一种不太适合促进人类健康的工业化微生物群。我们可以将具有传统生活方式的人群（例如猎人和农村农民）的微生物群看做被工业化影响较小的状态。分梯度观察生活方式可以突出随着生活方式变化的特定微生物组和功能。在一项对尼泊尔人群的研究中（一些是猎人，另一些在向自给农业过渡的不同阶段）发现了微生物群组成的梯度，并发现了普遍存在的和相对丰富性正在下降的特定类群。因此我们假设，在工业化人群中，微生物分类群和相关功能的缺失导致了免疫失调和炎症性疾病的易感性。VANISH分类单元和代表性不足的功能元件可作为免疫健康或失调的可能驱动因素，在小鼠、体外以及最终在人类身上进行研究。（图2A，底部）
图2A 基于人类的微生物-免疫相互作用研究
工业化通过卫生设施、抗生素、疫苗、食品生产和医疗技术为人类健康做出了一系列贡献。因此，工业化大大减少了传染病(腹泻性传染病、寄生虫感染和其他慢性感染)，降低了婴儿死亡率，延长了寿命，这些都是明显的总体效益。然而，与这些改善同时出现的是原因不明的免疫系统失调，具体表现在全球范围内非传染性慢性病(肥胖、糖尿病、心脏病等)的增加。工业化社会中免疫失调的原因尚不清楚，微生物群的变化可能既是免疫失调的结果，也是免疫失调的一个因素。然而，微生物群作为一个可塑性强又高效的免疫影响因素，我们可以通过微生物群调节免疫来减轻这些症状。
肠道微生物群群和免疫系统都具有一定的复杂性。本文我们讨论了微生物群不同程度的复杂性和考虑因素，包括空间组织、分类多样性、功能能力和代谢产物。这些复杂性也为提高宿主的免疫力提供了多种途径。理解和利用微生物-免疫相互作用存在一些关键问题和挑战。一个重要的挑战在于提炼出宿主微生物相互作用的主要原理。我们需要一种具有优势的方法，来有效地分析看似无穷无尽的交互作用中最重要的那些，以确定哪些与理解这些相互作用关系的本质有关，哪些也与人类健康有关。我们提出了两种应对挑战的策略，它们都是基于人类的“从床边到凳子”方法，即从对人类的观察开始，然后对小鼠和体外模型进行跟踪。生活方式干预研究和将人群与不同生活方式进行比较的分析都可以提供与人类健康相关的候选相互作用，并且可以作为治疗手段进行机制的探索。我们能够在多大程度上稳定地控制人类体内的微生物群，以及通过什么手段来控制微生物群，仍然是一个悬而未决的问题。一些小鼠和人类的研究数据表明,饮食和其他生活方式干预是微生物群的重要调节因子,但我们必须进一步建立在治疗干预中的控制程度，以及已建立的成年菌群对变化具有适应力的范围。将变化引入微生物群可能还有其他要求，包括辅助靶向宿主免疫环境。其他工具，例如工程微生物或微生物衍生代谢物的输送也可能是可行的方法（图2B）。
图2B 适用于微生物菌落的生态学概念
此外，还需进一步确定微生物靶向治疗有效的疾病。目前虽然已经表明微生物群与许多疾病有关，但是尚不清楚靶向治疗获益最大的疾病。近期关于微生物群如何影响肿瘤免疫治疗或者改变自身免疫病严重性方面为研究提供了新的途径。包括皮肤、肺和阴道等肠道外的微生物群对常驻微生物组和宿主免疫的相互作用提供了新的途径。
利用微生物组作为重新校准免疫系统健康的工具有巨大潜力。未来将创建一个基于微生物和饮食、由微生物群和饮食衍生的工具库，用来阐明特定的免疫反应，轨迹和免疫设定点的变化。可能包括使用精确的方法指导治疗，监测婴儿期和儿童早期发育关键时期的微生物组定植和免疫状况。微生物组可以在精准医疗中成为有力工具，针对个体微生物组和环境量身定制疗法。可以考虑将这些方法与免疫调节和治疗方法结合使用，因为在基于检查点抑制剂的癌症治疗中可能很快会出现这种情况。在家中或实时监测微生物群和免疫系统将是推动精确和个性化干预的关键步骤。最终，随着我们开始认识到庞大且复杂的免疫-微生物群相互作用网络，重要的是要仔细考虑如何才能最有效地调动资源和时间，以增进对这些复杂系统的理解，从而实现利用这些相互作用的巨大潜力来改善人类健康。
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