预防和治疗含钙肾结石的柠檬酸盐

Review  Cochrane Database Syst Rev  . 2015 Oct 6;(10):CD010057.

doi: 10.1002/14651858.CD010057.pub2.

Citrate salts for preventing and treating calcium containing kidney stones in adults

背景：肾结石影响全世界的人，即使经过治疗，复发率也很高。复发在尿柠檬酸盐水平低的人群中尤为普遍。这些人有较高的磷酸钙和草酸钙结石发生率。口服柠檬酸盐治疗会增加尿液中的柠檬酸盐水平，进而与钙结合并抑制结晶，从而减少结石的形成。尽管广泛使用口服柠檬酸盐疗法来预防和治疗草酸钙结石，但支持其临床疗效的证据仍不确定。

目的：本综述的目的是确定与柠檬酸盐治疗和预防含钙肾结石相关的疗效和不良事件。检索方法：我们通过与试验检索协调员联系，使用与本评价相关的检索词检索了截至 2015 年 7 月 29 日的 Cochrane 肾脏和移植专业注册库。选择标准：我们纳入了随机对照试验 (RCT)，这些试验评估了与柠檬酸盐治疗和预防成人含钙肾结石相关的疗效和不良事件，治疗时间至少为 6 个月。数据收集和分析：两位作者评估了纳入本综述的研究。根据预定标准提取数据。使用随机效应模型获得效应的汇总估计值，结果表示为二分类结果的风险比 (RR) 及其 95% 置信区间 (CI)，以及连续结果的平均差 (MD) 和 95% CI。主要结果：我们纳入了 7 项研究，共包括 477 名参与者，其中大多数患有草酸盐结石。其中，三项研究（247 名参与者）将柠檬酸钾与安慰剂或无干预进行了比较；三人（166 名参与者）比较了没有干预的柠檬酸钾钠；一名（64 名参与者）将柠檬酸钾镁与安慰剂进行了比较。

总体而言，纳入研究的报告质量被认为是中等至差，并且有两项研究存在较高的磨损偏倚风险。与安慰剂或无干预相比，柠檬酸盐治疗显着减小了结石大小（4 项研究，160 名参与者：RR 2.35，95% CI 1.36 至 4.05）。与对照组相比，柠檬酸盐治疗的新结石形成显着降低（7 项研究，324 名参与者：RR 0.26，95% CI 0.10 至 0.68）。对结石大小稳定性的有益影响也很明显（4 项研究，160 名参与者：RR 1.97，95% CI 1.19 至 3.26）。四项研究报告了不良事件，主要副作用是上消化道紊乱，一名患者报告了皮疹。柠檬酸盐组胃肠道不良事件较多；然而，这并不显着（4 项研究，271 名参与者：RR 2.55，95% CI 0.71 至 9.16）。与对照组相比，柠檬酸盐治疗的不良事件导致的退出率明显更高（4 项研究，271 名参与者：RR 4.45，95% CI 1.28 至 15.50）。与对照组相比，柠檬酸盐治疗的再治疗需要显着减少（2 项研究，157 名参与者：RR 0.22，95% CI 0.06 至 0.89）。作者的结论：柠檬酸盐可防止新结石形成并减少主要含有草酸盐的残留结石患者的结石进一步生长。报道的文献质量仍然中等至较差；因此，需要一个设计良好的具有统计学意义的多中心 RCT 来回答有关柠檬酸盐功效的相关问题。

对实践的影响 柠檬酸盐目前用于治疗和预防含钙肾结石，本综述强调了开具这种药物的一些有益效果的证据，特别是在预防新结石形成方面。柠檬酸盐的给药已被证明会增加尿液中柠檬酸盐的排泄。哪种柠檬酸盐最有利仍然是一个悬而未决的问题。虽然柠檬酸盐治疗报告了更多的不良事件，但这并不显着。必须在中等至较差的研究设计和不完整的结果报告的背景下考虑这些发现。还需要考虑长期使用柠檬酸盐的经济价值；这是一个尚未解决的领域。对研究的影响 本综述强调缺乏使用柠檬酸盐治疗肾结石的高质量文献报道。需要一项多中心研究，将无结石、复发性结石或残留碎片 < 4 mm 的患者的不同柠檬酸盐与安慰剂进行比较。主要结果应该是新结石形成、结石生长、到急诊科就诊、证实肾绞痛或对结石进行干预。尿液参数的变化应作为次要结果。在基线时根据欧洲指南进行完整的代谢检查，此后应考虑每六个月进行一次。金标准 CT KUB 应用于评估，允许研究所有类型的结石。

该研究应纳入 6、12 和 24 个月的间隔报告，以便收集关于使用柠檬酸盐的长期益处的证据。应彻底报告不良事件并说明患者是否因事件退出。未来的研究应该报告柠檬酸盐在预防干预（ESWL、PCNL 和输尿管镜检查）后新结石形成方面的健康经济学及其对残留碎片生长的影响。背景 可在 英语 西班牙语 病情描述 无论地理、文化或种族背景如何，肾结石（肾结石疾病）仍然是世界范围内的公共卫生问题，发病率约为 0.1% 至 0.3%。在西方世界，终生风险估计在 10% 到 20% 之间，但在中东可能高达 20% 到 25%。结石病对男性的影响通常是女性的两倍，发病高峰发生在 40 岁至 60 岁之间（Magaret 2007；Pak 1998；Sarada 1991）。最近的研究报告称，结石患者的男女比例从 1.6:1 变为 1.2:1（Nowfar 2011）、1.7:1 到 1.3:1（Scales 2007）。从 1970 年代中期到 1990 年代中期，美国结石病的患病率从 3.2% 增加到 8.8%（Scales 2012；Stamatelou 2003）。未经治疗的结石复发率在一年时约为 10%、五年时为 33%、10 年时为 50%、20 年时为 75%（Sutherland 1985；Trinchieri 1999；Uribarri 1989）。第一次复发后，随着复发之间的时间间隔缩短，随后的复发风险增加（Strauss 1982）。大多数结石（60% 至 80%）由钙盐（草酸钙、磷酸钙或两者）组成。其余的是非钙结石，如鸟粪石（5% 至 15%）、尿酸（5% 至 10%）、胱氨酸（1%）或其他物质（1%）（Miller 2007）。肾结石的形成是基于尿盐的过饱和和泌尿道中的晶体滞留。尿液抑制剂（柠檬酸盐、焦磷酸盐、镁、肾钙素）和促进剂（细胞碎片、蛋白质聚集体）参与被认为易患结石病的尿液中抑制剂或大量促进剂的过程和缺乏（Magaret 2007）。1941 年首次报道了低尿柠檬酸盐与肾结石的关联（Kissin 1941）。据报道，15% 至 63% 的肾结石患者出现低柠檬酸尿症，表现为单一异常 (10%) 或与其他代谢紊乱 (50%) 一起出现 (Zuckerman 2009)。尿柠檬酸盐会抑制钙盐的结晶，低于 1.67 mmol/天（320 毫克/天）的水平被定义为低柠檬酸尿症。重度低柠檬酸尿是柠檬酸排泄量低于 100 毫克/天（0.53 毫摩尔/天），轻度至中度低柠檬酸尿是柠檬酸排泄 100 至 320 毫克/天（0.53 至 1.67 毫摩尔/天）。这些结石通常由磷酸钙和草酸钙组成。大多数低柠檬酸尿患者接受柠檬酸钾治疗，以提高尿液中的柠檬酸盐水平，以降低结石复发的风险。

在过去的 30 年中，微创技术包括体外冲击波碎石术 (ESWL)、经皮肾镜取石术 (PCNL) 和输尿管软镜检查已经改变了结石病的管理。这些较新的方式涉及住院时间短，并且由于 ESWL 可以在没有全身麻醉的情况下进行，因此结石治疗而不是预防已成为临床医生的一个有吸引力的选择。然而，与预防策略相比，这些干预措施对卫生保健组织的成本更高。由于高复发率，需要具有成本效益的预防措施（Parks 1996）。代谢异常是 89% 至 96% 患者结石复发的原因（Levy 1995；Weisinger 1995）。最近的一项研究在 67% 的患者中观察到单一的尿液代谢风险因素，在 27% 的患者中观察到多种因素（Spivacow 2010）。积极的预防性治疗可能对这一群体有所帮助，因此需要提供特定的复发预防措施。干预说明 低柠檬酸尿症被认为是肾结石形成的原因。来自非随机研究和欧洲泌尿外科协会的证据推荐治疗低柠檬酸尿症 (Turk 2014)。在有形成结石倾向的人群中，低柠檬酸尿的发生率从 20% 到 60% 不等（Nicar 1983；Pak 2003）。在草酸钙结石、磷酸钙结石和尿酸结石患者中，分别观察到 87%、76% 和 40% 的柠檬酸尿症（Ratan 2002）。柠檬酸盐制剂的作用已被充分证明（Fan 2001；Pak 1991；Pak 1994；Tiselius 1993）。柠檬酸盐的三个特性被认为有助于防止尿石形成：(a) 尿柠檬酸盐作为草酸钙和磷酸钙晶体生长和聚集的抑制剂；(b) 柠檬酸盐改变草酸钙和磷酸盐的离子活性产物；(c) 钙和柠檬酸盐之间的肠道复合物形成可能会减少钙的排泄。口服柠檬酸盐在肝脏中代谢为碳酸氢盐并提供碱性负荷。有几种含有柠檬酸盐的化合物已被研究用于治疗结石病（Allie-Hamdulay 2005；Barcelo 1993；Cicerello 1994；Soygur 2002）。柠檬酸盐治疗的不良反应通常与胃肠道有关（Mattle 2005）。各种柠檬酸盐配方，包括柠檬酸钾 (Barcelo 1993; Whalley 1996)、柠檬酸钠钾 (Hofbauer 1994)、柠檬酸钙 (Levine 1994)、柠檬酸钙钠 (Schwille 1997) 和柠檬酸钾镁 (97Ettinger)已证明对治疗和预防结石病有效。柠檬酸钠钾与乳酸钙也被使用（Ito 1992）。干预可能如何运作 柠檬酸盐通过与尿钙形成复合物从而降低尿草酸钙饱和度来抑制草酸钙结石的形成。柠檬酸盐还抑制草酸钙晶体的成核、生长和团聚（Kok 1986；Meyer 1975）。为什么进行此审查很重要 各种研究表明，结石形成者的柠檬酸排泄量显着低于正常对照组，补充柠檬酸会增加尿柠檬酸水平。许多非随机研究表明柠檬酸盐治疗对肾结石患者有益。Preminger 1988 证明了柠檬酸钾优于柠檬酸钠钾。欧洲泌尿外科协会关于尿石症的指南 ( 建议在低柠檬酸尿症中使用柠檬酸盐。然而，该建议的证据基础是有限的。对于治疗复发性肾结石疾病的最佳制剂尚未达成共识。这种不确定性需要进行系统评价，以综合所有关于含有柠檬酸盐的产品的有效性、安全性和可接受性的现有证据，以帮助患有结石病的人，并通过制定良好的循证治疗决策来减少复发。